西格列汀聯合門冬胰島素治療對2 型糖尿病患者血糖控制、胰島素抵抗的影響

許珈齊，代蓮，游平平，柯媛媛

福建中醫藥大學附屬第三人民醫院內分泌科，福建福州 350121

2 型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus，T2MD）屬于糖尿病常見類型之一， 在糖尿病患者中T2MD 占90%以上[1]。 近30 多年來，隨著城市化與老齡化進程加快，以及遺傳易感性的增加， 導致中國T2MD 發病率顯著增加[2]。 目前，臨床上治療T2MD 的方案較多，但無達成統一的特效治療方案[3]。 有研究證實，口服降糖藥聯合飲食、運動控制無法有效控制T2MD 患者的血糖[4]。 中國2 型糖尿病防治指南（2020 年版）提出，對于口服降糖藥控制血糖不佳的T2MD 患者推薦啟動基礎胰島素治療[5]。 西格列汀作為DPP-4 抑制劑，能促進胰島素分泌，有效減輕T2MD 患者的胰島素抵抗，發揮降低血糖的效果[6]。 因此，于 2018 年 1 月—2020 年 12 月采用西格列汀聯合門冬胰島素治療40 例2 型糖尿病患者，并觀察患者的血糖控制、胰島素抵抗情況，以期為臨床治療T2MD 提供客觀依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取于該院就診的80 例T2MD 患者隨機分為研究組（n=40）與對照組（n=40）。納入標準：①符合《2 型糖尿病基層診療指南(實踐版·2019)》中的診斷標準[7]；②經口服降糖藥、 飲食控制、 運動鍛煉干預至少3 個月后，血糖控制效果欠佳者；③單純T2MD，無并發癥者；④病程≥1 年者；⑤臨床資料完整者；⑥患者簽署知情同意書。排除標準：①1 型糖尿病者；②伴糖尿病并發癥者；③伴精神疾病或認知障礙者；④伴惡性腫瘤者；⑤伴嚴重臟器功能異常者；⑥伴血液系統疾病者；⑦伴急性感染性疾病者。 研究組：男23 例，女17 例；年齡47~76 歲，平均年齡（62.24±5.36）歲；病程 1~18 年，平均病程（7.27±2.95）年。 對照組：男 22 例，女 18 例；年齡 51~77 歲，平均年齡（62.69±6.21）歲；病程 1~18 年，平均病程（7.34±3.17）年。 兩組患者的年齡、性別等一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。該研究經該院醫學倫理委員會審核后批準， 符合 《赫爾辛基宣言》要求。

1.2 方法

兩組患者均接受常規糖尿病知識健康教育、 飲食指導、運動指導等。

研究組予以西格列汀聯合門冬胰島素治療。 門冬胰島素注射液（國藥準字 S20153001；規格：3 mL∶300 U）餐后皮下注射，初始劑量為0.5 U/（kg·次），根據血糖水平逐漸增加劑量至 1.0 U/（kg·次），2 次/d； 磷酸西格列汀片（國藥準字 J20140095；規格：100 mg×7 片）晨起口服，初始劑量為50 mg/次，1 次/d，根據患者血糖水平逐漸增加劑量至 100 mg/次，1 次/d。

對照組予以門冬胰島素治療， 具體服藥方法及服藥劑量與研究組相同。

兩組患者的療程均為3 個月。

1.3 觀察指標

于治療前及治療3 個月時， 采集兩組患者的早晨空腹及餐后2 h 肘靜脈血2 mL， 采用貝克曼庫爾特AU5800 型全自動生化分析儀檢測空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）、 餐后 2 h 血糖 （2 hours plasma glucose，2 hPG）水平，采用西門子 DCA Vantage 型糖化血紅蛋白分析儀檢測糖化血紅蛋白（Glycosylated hemoglobin，HbAlc）， 采用化學發光法檢測空腹胰島素（Fasting serum lisulin，FINS），所用儀器為貝克曼庫爾特ACCESS2 化學發光免疫分析儀； 另采集兩組患者的早晨空腹肘靜脈血5 mL， 置于臺式離心機中以3 000 r/min 速度離心20 min， 分離血清置于-70℃冰箱中保存待檢， 采用酶聯免疫吸附試驗 （enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）檢測血清白細胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）、白細胞介素-18（Interleukin-18，IL-18）、C 反應蛋白（C-reactive protein，CRP）水平，所用儀器為SpectraMax i3x 型多功能酶標儀。胰島β 細胞功能指數（HOMA-β）=20×FINS/（FPG-3.5），胰島素抵抗指數（HOMA-IR）=FPG×FINS/22.5。

1.4 統計方法

采用SPSS 25.0 統計學軟件處理數據，計量資料用（）表示，采用 t 檢驗，P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后炎性因子水平比較

治療 3 個月，兩組患者的血清 IL-6、IL-18、CRP 水平較治療前降低，研究組患者的降低幅度大于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。 見表 1。

表1 兩組患者治療前后炎性因子水平比較（）

表1 兩組患者治療前后炎性因子水平比較（）

指標 時間 研究組（n=40）對照組（n=40）t 值 P 值IL-6（ng/L）0.251 8.089 0.802<0.001 IL-18（pg/mL）0.198 6.918 0.843<0.001 CRP（mg/L）治療前治療后t 值P 值治療前治療后t 值P 值治療前治療后t 值P 值14.21±4.69 6.45±1.34 10.062<0.001 31.25±6.73 16.27±3.45 12.527<0.001 4.83±1.14 2.14±0.53 13.533<0.001 13.95±4.56 9.31±1.79 5.990<0.001 30.93±7.68 22.36±4.37 6.134<0.001 4.80±1.35 3.20±0.75 6.553<0.001 0.107 7.300 0.915<0.001

2.2 兩組患者治療前后血糖指標比較

治療 3 個月， 兩組患者的 FPG、2 hPG、HbAlc 水平較治療前降低，研究組患者的降低幅度大于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。 見表 2。

表2 兩組患者治療前后血糖指標比較（）

表2 兩組患者治療前后血糖指標比較（）

指標 時間 研究組（n=40）對照組（n=40）t 值 P 值FPG（mmol/L）0.541 6.448 0.590<0.001 2 hPG（mmol/L）0.138 3.258 0.890 0.002 HbAlc（%）治療前治療后t 值P 值治療前治療后t 值P 值治療前治療后t 值P 值9.88±1.45 6.11±1.06 13.274<0.001 12.47±3.09 7.70±1.58 8.692<0.001 9.70±1.89 6.65±1.12 8.780<0.001 9.69±1.68 7.75±1.21 5.926<0.001 12.57±3.36 9.18±2.41 5.192<0.001 9.58±1.70 7.72±1.44 5.280<0.001 0.299 3.709 0.766<0.001

2.3 兩組患者治療前后HOMA-IR、HOMA-β、FINS比較

治療3 個月， 兩組患者的HOMA-IR 較治療前降低，HOMA-β、FINS 較治療前升高， 研究組患者的降低或升高幅度大于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療前后 HOMA-IR、HOMA-β、FINS 比較（）

表3 兩組患者治療前后 HOMA-IR、HOMA-β、FINS 比較（）

指標 時間 研究組（n=40）對照組（n=40）t 值 P 值HOMA-IR（%）0.278 6.502 0.781<0.001 HOMA-β（%）0.140 10.072 0.889<0.001 FINS（mIU/L）治療前治療后t 值P 值治療前治療后t 值P 值治療前治療后t 值P 值3.62±0.73 2.26±0.35 10.624<0.001 23.74±3.81 49.14±6.27 21.896<0.001 7.57±1.17 13.66±2.12 15.403<0.001 3.67±0.87 2.83±0.43 5.474<0.001 23.85±3.19 37.21±4.10 16.265<0.001 7.66±1.24 10.05±2.46 5.487<0.001 0.334 6.904 0.739<0.001

3 討論

T2MD 是危害人類健康的慢性疾病之一，由于近年來患病率呈逐年升高趨勢， 加之隨著病情發展會累及患者的肝臟、腎臟、眼等多個器官及組織，而成為世界公認的衛生問題[8]。 臨床治療T2MD 以控制血糖為重要措施， 但部分患者經常規口服降糖藥治療無法獲得良好的血糖控制效果， 患者長期高血糖狀態會損害自身的胰島功能，從而抑制胰島素分泌，并會加重糖代謝紊亂，形成惡性循環[9-10]。國內指南推薦對于口服降糖藥血糖控制不佳的T2MD 患者予以基礎胰島素治療[5]。 門冬胰島素是速效胰島素制劑， 注射后可迅速解離為單體，可通過與肌肉及脂肪細胞的胰島素受體機體以促進細胞對葡萄糖的吸收與利用， 從而抑制肝臟葡萄糖輸出，從而達到降低血糖的效果[11-12]。 有學者的研究表明，單純予以門冬胰島素治療的降糖作用有效， 在臨床治療中需與其他藥物協同治療以獲得理想的治療效果[13]。西格列汀是治療T2MD 的一線藥物， 作為高度選擇性DDP-4 抑制劑，可通過抑制DDP-4 以阻止腸促胰素降解，從而提高活性腸促胰素水平，減少胰腺α 細胞產生胰高血糖素，促進胰島β 細胞分泌胰島素，并能夠提高外周需在對胰島素的敏感性，從而有效控制血糖[14-15]。

炎癥因子在T2MD 發生及發展中起著重要作用，當T2MD 患者胰島素生理作用降低時，炎癥因子IL-6、IL-18、CRP 合成及分泌增加，會直接或間接促進胰島β細胞破壞，導致胰島素敏感性降低[16]。 因此，抑制IL-6、IL-18、CRP 表達能緩解胰島β 細胞功能衰竭過程，有利于穩定血糖。 該研究結果表明，研究組患者治療后的IL-6、IL-18、CRP 水平明顯低于對照組， 這與程艷榮等研究結果一致[17]；提示西格列汀與門冬胰島素具有一定的抗炎作用，聯合用藥后能夠對抗這些炎癥因子，減輕機體的炎癥程度，但其具體的藥理機制尚無完全明確，還需進一步深入研究。 胰島β 細胞分泌缺陷及胰島素抵抗是T2MD 的病理特征， 隨著病情發展其胰島β 細胞數量及功能進行性下降， 加之胰島素抵抗呈持續進展狀態，加劇胰島β 細胞的受損程度[18]。該研究結果中，研究組患者治療后的HOMA-IR 顯著低于對照組，HOMA-β、FINS 顯著高于對照組；提示西格列汀聯與門冬胰島素具有協同效應，能夠促進胰島β 細胞復制與合成，抑制其功能衰竭過程，促進胰島素分泌，改善胰島素抵抗， 阻斷胰島β 細胞與胰島素抵抗之間的惡性循環，有利于改善機體的糖代謝狀態，從而促進血糖降低。

綜上所述，西格列汀聯合門冬胰島素治療可增強2型糖尿病患者胰島β 細胞功能，降低胰島素抵抗，改善機體糖代謝狀態，血糖控制效果好，并可減輕機體炎癥反應，療效確切。