二甲雙胍對(duì)結(jié)腸癌合并2 型糖尿病患者預(yù)后的影響

何均

福建醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，福建省腫瘤醫(yī)院藥劑科，福建福州 350014

近年來(lái)，在生活水平提高、飲食結(jié)構(gòu)改善等因素的聯(lián)合推動(dòng)下， 我國(guó)2 型糖尿病臨床發(fā)病率呈現(xiàn)快速增長(zhǎng)趨勢(shì)。 研究指出，2 型糖尿病不僅會(huì)引起機(jī)體血管和神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)病變，還會(huì)誘發(fā)惡性腫瘤，因此現(xiàn)已成為全球范圍內(nèi)的健康疾病， 并對(duì)人類身心健康造成嚴(yán)重威脅[1]。臨床數(shù)據(jù)顯示，2 型糖尿病患者因惡性腫瘤而導(dǎo)致的病死比例逐年上升， 但目前臨床尚未闡明2 型糖尿病導(dǎo)致惡性腫瘤患病率增加的確切機(jī)制。 而機(jī)體呈現(xiàn)高血糖水平，與胰島素抵抗密切相關(guān)，胰島素水平過(guò)高會(huì)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)， 而長(zhǎng)期的高血糖狀態(tài)可為腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)提供營(yíng)養(yǎng)基， 同時(shí)長(zhǎng)期的高血糖還會(huì)紊亂細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)功能， 因此先有糖尿病后有惡性腫瘤[2]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，2 型糖尿病患者在消化道腫瘤中占第1 位，其中以結(jié)腸癌最為常見，患病率一般在1.5%，而2 型糖尿病和結(jié)腸癌之間有共同的危險(xiǎn)因素， 例如常見的高脂飲食、肥胖等，其次是患者的胰島素抵抗，會(huì)誘發(fā)髙胰島素血癥[3]。 二甲雙胍可以增強(qiáng)胰島素的敏感性，現(xiàn)已被臨床廣泛用于2 型糖尿病的治療中。 為分析對(duì)結(jié)腸癌合并2 型糖尿病患者實(shí)施二甲雙胍治療的效果和價(jià)值，特將該院2018 年5 月—2020 年4 月收治的63 例患者納入研究。 現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性方式展開此次研究對(duì)象為該院63 例結(jié)腸癌合并2 型糖尿病患者，遵從“計(jì)算機(jī)隨機(jī)分組法”將其分為對(duì)照組（31 例）：男、女分別為 16、15 例；年齡55~79 歲，平均（65.78±6.33）歲；糖尿病病程 2~15 年，平均（9.15±1.45）年；體質(zhì)量 40~86 kg，平均（63.78±6.52）kg。觀察組（32 例）：男、女分別為 18、14 例；年齡 55~78 歲，平均（65.33±6.58）歲；糖尿病病程 3~15 年，平均（9.56±2.12）年；體質(zhì)量 40~85 kg，平均（63.85±6.89）kg。對(duì)該研究所納入的兩組患者一般資料（性別、年齡、病程、體質(zhì)量）對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 具有可比性。 該研究患者知情同意。

納入標(biāo)準(zhǔn)： 符合臨床對(duì)結(jié)腸癌合并2 型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)；TNM 為Ⅲ期者；臨床資料完整；病理組織確診為結(jié)腸癌；生命體征穩(wěn)定；耐受性較佳者；無(wú)感染征象、中毒癥狀者；肝腎功能正常；預(yù)計(jì)生存期＞3 個(gè)月。

排除標(biāo)準(zhǔn)：肛管癌；1 型糖尿病；遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌；無(wú)臨床配合能力；嚴(yán)重脫水；急性腸穿孔；血液呈高凝狀態(tài)；完全性腸梗阻；惡性心律失常；家族性腺瘤性息肉病；溝通障礙、意識(shí)障礙；存在艾滋等傳染性疾病者；合并肺結(jié)核等疾病者；呼吸衰竭；局部出現(xiàn)膿腫者。

1.2 方法

該研究所用西藥具體信息： 奧沙利鉑 （國(guó)藥準(zhǔn)字H20093167）；替吉奧（國(guó)藥準(zhǔn)字 H20100135）；二甲雙胍（國(guó)藥準(zhǔn)字 H32021625）；胰島素注射液（國(guó)藥準(zhǔn)字H10890001）。

對(duì)照組：常規(guī)SOX 方案：嚴(yán)格以臨床各項(xiàng)檢查結(jié)果為基準(zhǔn)，叮囑患者遵醫(yī)囑用藥。 靜脈滴注130 mg/m2奧沙利鉑，第1 天靜脈滴注。 第1~14 天口服替吉奧，若患者體表面積＜1.25 m2，用藥劑量 40 mg/次，2 次/d；若患者體表面積在 1.25~1.5 m2，用藥劑量 50 mg/次；2 次/d；若患者體表面積在1.5~1.8 m2， 用藥劑量60 mg/次，若患者體表面積＞1.8 m2，用藥劑量70 mg/次。 連續(xù)用藥2周，休息一周后行下一個(gè)療程。 同時(shí)根據(jù)患者血糖水平皮下注射胰島素注射液。

觀察組：以對(duì)照組為基準(zhǔn)聯(lián)合二甲雙胍治療：叮囑患者口服二甲雙胍，1 次/d，每次用藥0.5 g 即可。

1.3 觀察指標(biāo)

臨床療效[4]：嚴(yán)格以中華醫(yī)學(xué)會(huì)結(jié)直腸癌診治指南為基準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。 完全緩解（藥物治療8 個(gè)療程后腫瘤病灶完全消失）；部分緩解（8 個(gè)療程后與治療前相比，腫瘤體積縮小幅度超過(guò)50%）；穩(wěn)定（與治療前相比，8個(gè)療程后腫瘤體積縮小幅度在50%~25%）；進(jìn)展（8 個(gè)療程后腫瘤體積無(wú)明顯變化， 部分患者體積增大超過(guò)25%，出現(xiàn)新發(fā)病灶）。

不良反應(yīng)：主要對(duì)比惡心嘔吐、血小板減少、周圍神經(jīng)毒性、腹瀉。

治療前后血糖水平[5]：主要對(duì)比空腹血糖（FPG）和餐后2 h 血糖（2 hPG）。 在晨起空腹以及餐后狀態(tài)下抽取患者靜脈血借助葡萄糖氧化酶法測(cè)定。

治療后病理分級(jí)及轉(zhuǎn)移情況。

治療前后生活質(zhì)量： 用SF-36 問卷評(píng)價(jià) （分值0~100 分），評(píng)分和生活質(zhì)量呈正比。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以（）表示，組間差異比較行t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)及百分比表示，組間差異比較行χ2檢驗(yàn)，P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效對(duì)比

觀察組臨床療效高達(dá)96.80%，高于對(duì)照組的77.40%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 見表 1。

表1 兩組患者臨床療效對(duì)比[n(%)]

2.2 兩組患者不良反應(yīng)對(duì)比

觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率僅為3.15%， 對(duì)照組為19.38%， 觀察組用藥安全性較高， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 見表 2。

表2 兩組患者用藥安全性對(duì)比[n(%)]

2.3 兩組患者治療前后血糖水平對(duì)比

行二甲雙胍治療的觀察組，患者 FPG 以及2 h PG水平明顯較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 見表3。

表3 兩組患者治療前后血糖水平對(duì)比[(),mmol/L]

表3 兩組患者治療前后血糖水平對(duì)比[(),mmol/L]

指標(biāo) 組別 治療前 治療后t 值 P 值FPG 12.562 8.417＜0.05＜0.05 2 hPG觀察組（n=32）對(duì)照組（n=31）t 值P 值觀察組（n=32）對(duì)照組（n=31）t 值P 值9.85±1.12 9.56±1.36 0.045＞0.05 13.22±1.23 13.14±1.14 0.104＞0.05 5.45±1.00 7.56±1.22 11.102＜0.05 7.63±1.23 9.56±1.52 7.104＜0.05 9.568 11.104＜0.05＜0.05

2.4 兩組患者治療后病理分級(jí)及轉(zhuǎn)移情況對(duì)比

行二甲雙胍治療的觀察組， 患者低分化癌占比較小，僅有4 例患者發(fā)生轉(zhuǎn)移，兩組數(shù)據(jù)對(duì)比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 見表 4。

表4 兩組患者治療后病理分級(jí)及轉(zhuǎn)移情況對(duì)比[n(%)]

2.5 兩組患者生活質(zhì)量對(duì)比

行二甲雙胍治療的觀察組， 患者生活質(zhì)量各指標(biāo)分值較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 見表5。

表5 兩組患者生活質(zhì)量對(duì)比[()，分]

表5 兩組患者生活質(zhì)量對(duì)比[()，分]

指標(biāo) 組別 治療前 治療后t 值 P 值生理機(jī)能14.102 8.967＜0.05＜0.05軀體疼痛12.336 8.570＜0.05＜0.05精神健康23.845 9.695＜0.05＜0.05總體健康觀察組（n=32）對(duì)照組（n=31）t 值P 值觀察組（n=32）對(duì)照組（n=31）t 值P 值觀察組（n=32）對(duì)照組（n=31）t 值P 值觀察組（n=32）對(duì)照組（n=31）t 值P 值56.23±1.23 55.58±1.52 0.434＞0.05 58.56±2.23 58.41±2.41 0.312＞0.05 55.23±1.23 55.41±1.41 0.423＞0.05 62.23±1.23 62.55±1.41 0.874＞0.05 80.23±3.36 71.12±3.33 8.599＜0.05 75.23±3.33 61.45±2.33 7.437＜0.05 72.52±2.52 60.45±2.15 8.575＜0.05 85.23±2.33 76.56±2.25 6.860＜0.05 16.517 6.570＜0.05＜0.05

3 討論

糖尿病屬于臨床心血管常見疾病， 也是典型的慢性代謝性疾病，2 型糖尿病是常見類型，患者以“多飲、多食、多尿”等癥狀為臨床主要表現(xiàn)，疾病進(jìn)一步加重會(huì)對(duì)患者日常生活造成嚴(yán)重影響[6]。 研究指出，該病的發(fā)生與患者生活方式有密切聯(lián)系， 且臨床發(fā)生率僅次于心血管疾病，多因素的聯(lián)合推動(dòng)下，該病臨床發(fā)生率逐漸上升，疾病進(jìn)一步發(fā)展極易誘發(fā)諸多嚴(yán)重并發(fā)癥，其中以2 型糖尿病合并惡性腫瘤最為常見， 影響患者身心健康并加重家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)； 因此患者需要長(zhǎng)期通過(guò)藥物來(lái)控制自身血糖水平[7]。 研究證實(shí)，胰島β 細(xì)胞功能缺陷、 胰島素抵抗參與了2 型糖尿病合并惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，且患者的胰島細(xì)胞呈持續(xù)衰退狀態(tài)，因此單純的降糖藥難以將血糖水平控制在合理范圍內(nèi)[8]。

結(jié)直腸癌同樣屬于臨床常見疾病， 發(fā)病率逐漸上升；研究表明，在多因素的聯(lián)合推動(dòng)下，2 型糖尿病已經(jīng)發(fā)展為結(jié)直腸癌的高危因素，同時(shí)結(jié)直腸癌合并2 型糖尿病的患者，其病程時(shí)間、死亡風(fēng)險(xiǎn)均會(huì)大幅增加[9-11]。臨床證實(shí)，結(jié)直腸癌的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程，與糖尿病、胰島素抵抗密切相關(guān)，兩種疾病合并出現(xiàn)，會(huì)增加治療難度，因此臨床治療該病，建議采納聯(lián)合治療方案[12]。隨著臨床研究的不斷深入， 治療2 型糖尿病的藥物種類逐漸增加，其中胰島素、二甲雙胍屬于常用藥物。 二甲雙胍是一種典型藥物，主要被臨床用于治療2 型糖尿病，用藥后可對(duì)2 型糖尿病的發(fā)生、 發(fā)展過(guò)程發(fā)揮延緩作用，且治療效果也已得到臨床廣泛認(rèn)同[13-15]。 研究證實(shí)，二甲雙胍使用后還可抑制肝糖原異生， 使患者空腹血糖水平在有效時(shí)間內(nèi)下降至正常水平， 同時(shí)二甲雙胍的使用，還可限制腸道吸收葡萄糖，增加葡萄糖可用度的同時(shí)明顯增加外周組織敏感程度。

該研究結(jié)果示：觀察組臨床療效高達(dá)96.80%，不良反應(yīng)發(fā)生率僅3.12%，對(duì)照組分別為77.40 %和19.38%，觀察組用藥安全性較高 （P<0.05）。 隨著研究的不斷深入， 發(fā)現(xiàn)二甲雙胍在2 型糖尿病合并惡性腫瘤患者的治療中療效顯著，尤其是對(duì)結(jié)直腸癌、乳腺癌患者，使用二甲雙胍治療后可激活腺苷酸活化蛋白激酶， 對(duì)腫瘤基因信號(hào)通路進(jìn)行抑制，繼而抑制腫瘤因子的活動(dòng)[16]。同時(shí)二甲雙胍的使用還可抑制癌細(xì)胞的繁殖和增長(zhǎng)，殺死腫瘤干細(xì)胞的同時(shí)對(duì)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)進(jìn)行抑制。 在SOX 方案基礎(chǔ)上聯(lián)合二甲雙胍治療2 型糖尿病合并結(jié)直腸癌患者，二甲雙胍吸藥物峰值時(shí)間需要2 h，而在此期間內(nèi)藥物并不會(huì)結(jié)合血漿蛋白發(fā)生反應(yīng)， 所以不用擔(dān)心藥物會(huì)在體內(nèi)積蓄， 因此服藥后患者不良反應(yīng)發(fā)生率較低[17-18]。

綜上所述， 對(duì)結(jié)直腸癌合并2 型糖尿病患者實(shí)施藥物治療，建議采納SOX 聯(lián)合二甲雙胍方案，可有效提高治療效果并改善患者預(yù)后； 應(yīng)用價(jià)值顯著且值得臨床推廣。