腹針療法治療膝骨性關節炎療效的Meta分析?

杜玉茱， 蘭向東， 趙 鑫， 賈春生， 王建嶺， 王艷君△

(1.河北中醫學院，石家莊 050020；2.河北中醫學院第一附屬醫院、河北省中醫院，石家莊 050011)

膝關節骨性關節炎(knee osteoarthritis ，KOA)屬于骨關節炎(osteoarthritis ，OA)的一種，又稱膝關節增生性關節炎、退行性膝關節炎等，是以膝關節軟骨變性、骨質增生、軟骨下骨板囊性變為主要病理特點的一種慢性骨關節疾患，其主要癥狀表現為膝關節疼痛、腫脹、積液等，伴不同程度的功能障礙，少數患者關節周圍肌肉萎縮[1]。OA在我國65歲以上人群中發病率高于50%，且預計在2020年將成為第四大致殘性疾病，而我國癥狀性KOA的患病率更是高達8.1%[2]。基于龐大的患病人口基數，針對KOA的治療方法種類繁多，主要治療目的在于減輕癥狀、減少致殘，早期以保守治療為主，包括非甾體類抗炎藥、氨基葡聚糖等西藥及活血化瘀中藥的內服、透明質酸的關節內注射以及諸如針刺、穴位貼敷在內的傳統針灸療法的應用等，不同療法各具利弊。課題組基于前期對腹針療法的數據挖掘研究發現，KOA作為腹針療法的優勢病種[3]，其臨床療效優勢頗為顯著，故針對腹針療法治療KOA的臨床確切療效展開系統評價分析，以期得到可靠佐證。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

研究涉及文獻源于中國學術文獻總庫(CNKI)、萬方數據庫(CSPD)、維普數據庫(VIP)、PubMed數據庫、Cochrane Library、CBM數據庫、Embase數據庫等在內的7個中英文數據庫。中文檢索主題詞為(腹針OR針灸)AND (骨性關節炎OR膝骨性關節炎OR膝關節骨性關節炎OR 膝退行性關節炎OR退行性膝關節病 OR 膝關節痛)；英文檢索主題詞為(abdominal acupuncture OR acupuncture)AND(OA OR osteoarthritis OR KOA OR knee osteoarthritis OR knee-joint pain)，檢索時間范圍為2019年12月30日之前已發表的腹針療法治療KOA的全部文獻。

1.2 文獻納入標準

研究對象是確診為KOA的患者，有明確的診斷標準(如《骨關節炎診治指南2007版》、美國風濕病學會KOA診斷標準等)[4，5]及規范的療效評價標準(如《中醫病證診斷療效標準》《中藥新藥臨床研究指導原則》、Lysholm膝關節功能評分、WOMAC評分量表等)[6-9]；文獻研究類型為隨機對照研究(RCT)；研究的治療組以腹針療法為主(如治療組有其他配合療法輔助應用，則對照組療法以該配合療法單獨應用)，對照組治療方法為不同于腹針的其他療法；結局指標為總有效率。

1.3 文獻排除標準

治療組以腹針療法為輔助療法的研究；治療組與對照組均采用腹針療法治療，只是比較不同腹針選穴療效差異的研究；重復發表的文章；數據信息不完整的文章。

1.4 文獻審核

按上述納入及排除標準針對檢索所得腹針療法治療KOA的原始文獻進行篩選，并進一步核對擬納入文獻的細節信息(包括隨機方法、診斷及療效標準細則、納入研究病例數、總有效率準確性等)。文獻篩選及審核工作由至少2名及以上課題組成員交叉完成，針對存在爭議和分歧的研究需經課題組集體探討后決定是否納入。

1.5 特征分析

針對納入研究的詳細信息進行提取與分析，涉及內容包括納入研究治療組與對照組病例數、患者年齡、病程、干預措施、療效評價指標、治療時間及研究結果等數據。

1.6 方法學評價

采用Cochrane 手冊提供的Risk of Bias 工具針對納入研究進行方法學質量評估[10]。其評價包括選擇偏倚(隨機序列的產生和分配隱藏)、實施偏倚(盲法)、測量偏倚、損失偏倚(不完整的數據)、報告偏倚、其他偏倚等6個條目，每個條目的評價標準分別為低風險、不清楚和高風險。

1.7 統計學方法

采用Cochrane Community提供的Review Manager 5.3軟件針對納入研究進行Meta分析[11]。利用I2值評估納入研究的異質性，當I2<50% 時表明納入研究為低異質性，采用固定效應模型(FE)進行分析；當I2>50% 時表明納入研究異質性較高，采用隨機效應模型(RE)進行分析，同時針對納入研究異質性的原因進行分析[12]。計數資料采用RR(相對危險度)值及其95%CI (confidence interval, CI)表示，計量資料采用WMD(weight mean difference, 權重均數差)為其統計效應值。應用統計軟件繪制Meta分析森林圖，觀察合并效應量是否具有統計學意義，并根據納入研究數量決定是否需要繪制漏斗圖，針對納入研究的偏倚情況進行分析。

2 結果

2.1 文獻檢索及納入結果

圖1示，按擬定檢索詞檢索所得原始文獻9509篇(中文文獻8486篇，英文文獻1023篇)，經既定篩選標準逐步篩選后，納入符合標準的研究10項，均為中文文獻，發表時間為2008年至2017年。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 基本特征分析

2.2.1 研究對象及干預措施 納入10項研究共涉及病例892例，其中治療組456例，對照組436例，患者年齡為40～80歲之間，病程跨度較大，在2周～30年之間。納入病例總治療時間在2周～3個月之間，治療組腹針療法總治療次數在9～30次之間。干預措施分析結果顯示，納入研究中治療組為腹針療法單獨應用研究2項[13，14]，均比較腹針療法與傳統體針治療KOA的療效差異；余9項研究治療組均以腹針療法為主，同時采用其他配合療法(配合療法涉及溫針灸[15，16]、西藥口服[17，18]、傳統體針[19]、紅外線照射[20]、中藥熏蒸[21]和玻璃酸鈉關節腔注射[22]等6種)共同治療，均比較腹針療法加之相應配合療法共同應用與相應配合療法作為對照單獨應用對KOA的療效差異，研究結果均為治療組總有效率優于對照組，差異有統計學意義。

2.2.2 結局指標 表1示，結局指標分析結果顯示，納入10項研究的共同療效評價指標為總有效率，總有效率評價標準參照《中醫病證診斷療效標準》的研究4項[13,15，16,22]，參照《中藥新藥臨床研究指導原則》的研究2項[18，19]。除總有效率指標外，納入研究療效評價指標還涉及視覺模擬評分(visual analogue scale，VAS)[23]、美國紐約特種外科醫院膝關節功能評分(hospital for special surgery knee score，HSS)[24]、Lysholm膝關節評分[25]等治療前后積分變化情況，其中3項研究[17,19，20]治療前后VAS評分結果顯示，腹針組療效優于對照組。另2項研究則顯示，前期治療后腹針組VAS評分改善情況優于對照組，而2組遠期隨訪無差異[18]或對照組優于治療組[13]。2項研究[17，18]HSS功能評分結果顯示，腹針組療效優于對照組，差異有統計學意義。另2項研究[14,19]Lysholm膝關節評分積分改變情況顯示，腹針組優于對照組，1項研究[13]結果顯示2組比較差異無統計學意義。納入研究提及隨訪情況的僅2項[18,22]，提及脫落病例的僅2項[18,20]。

表1 納入研究基本特征

納入研究治療頻次及總治療時間療效評價標準和觀察指標隨訪脫落病例研究結果張 倩2013[13]T.3次/周,3周/療程,3周C.3次/周,3周/療程,3周總有效率采用《中醫病證診斷療效標準》;疼痛評分釆用VAS評分;膝關節功能評分采用Lysholm評分未描述無總有效率治療組優于對照組;VAS評分:2組治療4次后治療組改善優于對照組;2組治療9次后對照組改善優于治療組;Lysholm膝關節功能評分:治療9次后組間比較差異無統計學意義蒙昌榮2008[14]T.5次/周,4周C.5次/周,4周總有效率采用Lysholm膝關節功能評分積分變化情況未描述無總有效率治療組優于對照組;Ly-sholm膝關節功能評分治療組優于對照組李其友2017[15]T.5次/周,4周C.5次/周,4周總有效率采用《中醫病證診斷療效標準》;膝關節功能評分采用WOMAC量表;血清VEGF、Ang-1水平;SF-36量表未描述無總有效率治療組優于對照組;WOM-AC量表評分,血清VEGF、Ang-1水平,SF-36量表評分均為治療組改善優于對照組郭 瑾2016[16]T.1次/d,10次/療程,1月C. 1次/d,10次/療程,1月總有效率采用《中醫病證診斷療效標準》;疼痛評分釆用NRS-10評分未描述無總有效率治療組優于對照組;NRS-10評分治療組改善優于對照組王 晶2017[17]T.10次/月,3月C.2次/d,1月/療程,3月總有效率采用骨科疾病的分類與分型標準(2015);疼痛評分釆用VAS評分;膝關節功能評分采用HSS評分未描述無總有效率治療組優于對照組;VAS評分治療組改善優于對照組;HSS評分治療組優于對照組葛鴻慶2012[18]T.10次/月,3月C.3次/d,3月總有效率采用《中藥新藥臨床研究指導原則》(2002試行版)的中醫證候積分變化情況;疼痛評分釆用VAS評分;膝關節功能評分采用HSS評分1個月;2個月30/150總有效率治療組優于對照組;VAS評分治療組改善優于對照組;HSS評分治療組優于對照組。隨訪1月:VAS評分治療組改善優于對照組;HSS評分治療組優于對照組。隨訪2月:治療組與對照組VAS評分及HSS評分差異無統計學意義許天兵2017[19]T.6次/周,6次/療程,2周C.6次/周,6次/療程,2周總有效率采用《中藥新藥臨床研究指導原則》(2002試行版)的中醫證候積分變化情況;疼痛評分釆用VAS評分;膝關節功能評分采用Lysholm評分未描述無總有效率治療組優于對照組;VAS評分治療組改善優于對照組;Lysholm膝關節功能評分治療組優于對照組鄭芳芳2016[20]T.6次/周,4周C.6次/周,4周總有效率依據 Lequesen 膝關節評分積分變化情況;疼痛評分釆用VAS評分未描述3/65總有效率治療組優于對照組;VAS評分治療組改善優于對照組呂細華2016[21]T.1次/d,6次/療程,1月C.1次/d,6次/療程,1月總有效率采用WOMAC量表未描述無總有效率治療組優于對照組;WOM-AC評分治療組優于對照組姬成茂2017[22]T.6次/周,6次/療程,4周C.1次/周,4次/療程,4周總有效率采用《中醫病證診斷療效標準》6個月無總有效率治療組優于對照組

2.3 納入研究方法學質量分析

圖2、3示，采用Risk of Bias 工具針對納入10項研究進行方法學質量評估。結果顯示隨機序列產生方面，納入研究6項[13-16,21，22]均采用正確隨機分組方法(隨機數字表法、投幣法等)；2項研究[18，19]提及采用隨機分組方法(按就診順序等)，但具體操作不詳。經3名研究人員審核后確定其可能存在較高偏倚風險；另2項研究[17,20]提及隨機分組，但具體隨機方法不詳。納入10項研究均未提及分配隱藏及盲法實施情況，風險未知。結局評價方面僅1項研究提及采用盲法[18]，余9項研究均未提及。納入10項研究數據均完整提供，按各自既定結局指標詳細描述具體結果，故此項偏倚均為低風險。

圖2 納入研究偏倚分析圖

2.4 Meta分析

2.4.1 總有效率分析 圖4示，將納入10項研究根據干預措施不同進行亞組分析，異質性檢驗結果為(I2=39.6%)，表示低度異質性，采用固定效應模型進行Meta分析。2項研究[13，14]結果顯示，“腹針vs傳統體針”總有效率(RR=1.07，95%CI[0.97,1.17]，P=0.16)，差異無統計學意義；2項研究[15，16]結果顯示，“腹針+溫針灸vs溫針灸”總有效率(RR=1.25，95%CI[1.07,1.46]，P=0.006)，差異有統計學意義；2項研究[17，18]結果顯示，“腹針+西藥口服vs西藥口服”總有效率(RR=1.33，95%CI[1.14,1.56]，P=0.004)，差異有統計學意義；1項研究[19]結果顯示，“腹針+傳統體針vs傳統體針”總有效率(RR=1.32，95%CI[1.05,1.65]，P=0.02)，差異有統計學意義；1項研究[20]結果顯示，“腹針+紅外線照射vs紅外線照射”總有效率(RR=1.46,95%CI[1.06,2.01]，P=0.02)，差異有統計學意義；1項研究[21]結果顯示，“腹針+中藥熏蒸vs中藥熏蒸”總有效率(RR=1.15, 95%CI[0.97,1.36]，P=0.10)，差異無統計學意義；1項研究[22]結果顯示，“腹針+玻璃酸鈉注射vs玻璃酸鈉注射”總有效率(RR=1.21, 95%CI[1.05,1.40]，P=0.009)，差異有統計學意義。

2.4.2 VAS及HSS評分分析 圖5、6示，納入研究中有5項[13,17-20]針對腹針組與對照組治療后的VAS評分進行比較，結果顯示2項研究[17，18]表明，“腹針+西藥口服vs西藥口服”(MD=-1.18，95%CI[-1.48,-0.89]，P<0.00001)，差異有統計學意義；此2項研究同時對治療組與對照組HSS膝關節功能評分進行對比，結果顯示(MD =5.57，95%CI[2.83,8.31])，P<0.0001)，差異有統計學意義。1項研究[13]結果顯示，“腹針vs 傳統體針”VAS評分(MD=-0.30，95%CI[-0.90,0.30]，P<0.33)，差異無統計學意義；1項研究[19]結果顯示，“腹針+傳統體針vs傳統體針” VAS評分(MD=-0.71，95%CI[-1.12,-0.30]，P<0.0006)，差異有統計學意義；1項研究[20]結果顯示，“腹針+紅外線照射vs紅外線照射” VAS評分(MD=-1.18，95%CI[-2.12, -0.24]，P<0.01)，差異有統計學意義。

圖5 納入研究VAS評分meta分析

圖6 納入研究HSS膝關節功能評分meta分析

2.4.3 Lysholm評分分析 圖7示，3項研究[13，14,19]針對腹針組與對照組Lysholm膝關節功能評分進行比較，結果2項研究[13，14]表明，“腹針vs傳統體針”(MD=0.92，95%CI[-0.55,2.40]，P<0.22)，差異無統計學意義；1項研究[19]結果顯示，“腹針+傳統體針vs傳統體針” Lysholm評分(MD=11.84，95%CI[8.10,15.58]，P<0.00001)，差異有統計學意義。

圖7 納入研究Lysholm膝關節功能評分meta分析

2.4.4 偏倚分析 圖8示，納入10項研究偏倚分析漏斗圖顯示，對稱度欠佳，表明納入研究存在偏倚的可能。而鑒于前述針對納入研究的選擇性發表偏倚分析評估結果所示，10項研究結果均為低風險(圖2-3)，故潛在偏倚存在可能與納入研究樣本量較小、缺乏大樣本多中心RCT研究等有關。

圖8 納入研究漏斗圖

3 討論

KOA屬于中醫痹病、骨痹范疇，其發病根本原因在于正氣不足，復受外邪侵襲，感六淫邪氣致肌肉、關節、經絡痹阻、氣血運行不暢而成，其常見致病因素還包括勞損及外傷等[26，27]。中醫對本病的治療以滋補肝腎、祛風散寒、除濕清熱、舒經通絡、活血散瘀等作為主要原則，應用包括中藥內服在內的中醫內治方法以及中藥敷貼、外洗、熏蒸、針刺、艾灸、推拿、穴位注射、針刀松解等多種中醫外治方法進行治療，并取得很好療效[28]。腹針療法為薄智云經過多年臨床實踐總結而創立的區別于傳統針刺的微針療法，其以中醫理論為基礎，以神闕調控系統為核心，結合腹部全息概念，通過對腹部穴位的針刺達到調理全身臟腑和經絡氣機的作用，其區別于傳統針刺的最大特點在于針刺的無痛性，并兼具安全與高效[29]。

腹針療法在臨床廣泛應用并獲得良好收效。大量臨床研究表明，腹針療法對KOA療效尚佳，故本研究旨在為其確切療效優勢提供統計學支持。首先，文章納入與排除標準的制定方面，將納入RCT研究嚴格限定在兩方面，一是腹針療法單獨應用與其他對照療法治療KOA的療效差異比較；二是腹針療法作為主要療法加之相應配合療法后，與單獨應用該配合療法治療KOA療效差異比較，目的是為探析在KOA的臨床治療中，腹針療法單獨應用的替代療效及其作為主要療法時的增益療效是否確切可靠。而經篩選后最終納入的10項研究，分別將腹針療法與傳統體針療效進行單獨對比，另將腹針配合溫針灸、西藥等療法的增益療效與對照組進行對比，雖涉及療法不多，納入比較療法存在一定局限，但納入標準較為嚴格的同時，所得Meta分析結果也更加可靠，具有更佳的臨床指導意義。其次，納入研究質量方面，尚存在納入患者病程跨度較大、總治療次數差異明顯等問題。但納入10項研究各項結局指標均詳細報告，不存在結局指標數據缺失情況，提升了療效結果的可靠性，且腹針組取穴處方相似度好，也可為腹針選穴提供參考。納入10項RCT研究在隨機化分組方面，六成研究為低偏倚風險，此結果表明在循證醫學引領下，國內針灸臨床研究也較之以往更加注重RCT中隨機化的正確實施問題。納入研究僅1項提及結局評價采用盲法，余9項研究均未提及分配隱藏及盲法實施情況，而分配隱藏及盲法實施直接影響到隨機化方案是否能真正實現其隨機目的，真正客觀的評價治療組與對照組的療效差異，故此部分為影響納入研究方法學質量的最大潛在偏倚風險因素，也應引起后續RCT研究設計方案的重視。

納入研究的Meta分析結果顯示，腹針療法配合溫針灸相較溫針灸單獨應用療效更佳；腹針療法配合西藥口服相較西藥單獨應用其總有效率及HSS膝關節功能評分提升和VAS疼痛積分的改善方面均有優勢；以腹針療法為主，加之相應配合療法(傳統體針、紅外線照射、玻璃酸鈉注射)的3項研究Meta分析結果亦顯示，腹針組療效優于對照組，以上結果均提示，腹針療法作為主要療法其在KOA治療中的增益療效切實可靠。而另2項單獨比較腹針療法與傳統體針療效差異的研究顯示，其差異無統計學意義，提示腹針療法對KOA確有療效，但其單獨應用相較傳統體針的療效優勢尚不明確。

本研究尚存在一定的局限性，如無法有效聯系到原始文獻的作者，以獲取研究細節信息，導致提升納入研究的潛在偏倚風險，以及納入研究樣本量小、缺乏灰色文獻的納入等問題。而本研究也為后續腹針療法治療KOA的RCT研究提供參考與建議：①規范試驗設計(隨機化方案、分配隱藏、盲法實施等)，招募足夠樣本量，最好進行研究方案的注冊；②盡可能完善結局指標，引入除總有效率外的其他觀察指標共同參與療效評價以提升研究結果的臨床意義；③完善隨訪與脫落病例記錄，從而更加客觀的評價腹針療法對KOA的近期與遠期療效差異。