肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血患者血清中胰島素樣生長因子結合蛋白-3的水平變化及臨床意義

楊薈嵐 王 璐

食管胃底靜脈曲張破裂出血是失代償期肝硬化患者常見的并發癥之一，也是導致患者死亡的主要原因之一[1]。肝硬化患者常并發食管胃底靜脈曲張，且發病率呈逐年升高趨勢。研究報道，肝硬化患者的食管胃底靜脈曲張發生率為44.06%，且院內病死率較高，嚴重威脅著患者的生命安全[2]。近年來隨著醫學技術的發展，針對肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血的治療方式越來越多，如內鏡下靜脈曲張硬化注射術、內鏡下食管靜脈曲張套扎術等，取得了一定的療效，但仍有約30%的患者發生再出血，嚴重影響了患者的預后[3-4]。因此，探究預測肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血后再出血的有效指標具有重要意義。

胰島素樣生長因子結合蛋白3(IGFBP-3)是一種不穩定的親水性蛋白，可調控細胞增殖、凋亡、蛋白質磷酸化和信號轉導通路等[5]。Yaqoob等[6]的研究指出，IGFBP-3參與了肝星狀細胞的遷移及門靜脈高壓的形成過程，因此其可能參與了肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血及再出血過程，檢測其水平有望評估肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血后發生再出血的風險。本文探究了IGFBP-3與肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血后發生再出血的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017年2月至2018年6月在蘇州市中西醫結合醫院就診的242例肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血患者作為研究對象。納入標準：(1)經胃鏡檢查明確為食管胃底靜脈曲張，且伴有嘔血或黑便；(2)經B超、CT或活體組織病理檢查確診為肝硬化；(3)臨床資料完整；(4)患者對本研究知情同意。排除標準：(1)合并膽道阻塞性疾病；(2)門靜脈高壓性胃病；(3)血液系統疾病；(4)非肝硬化引發的消化道出血；(5)惡性腫瘤；(6)隨訪失聯；(7)糖尿病足或缺血性腦卒中。242例肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血患者中，男性168例，女性74例，年齡35～79歲，平均年齡為(57.73±8.80)歲。根據治療后是否發生再出血將患者分為未出血組(n=160)和再出血組(n=82)。本研究經醫院醫學倫理委員會批準(批件號：20170908)。

1.2 信息收集

收集入選患者的年齡、性別、吸煙史、肝硬化病因、Child-Pugh分級、白蛋白水平、血小板計數、凝血酶原時間、國際標準化比值、門靜脈內徑、白細胞計數、血鈉、血鈣及治療方式等臨床資料。采用電話隨訪或復診方式了解入選患者在出院后2年內是否發生再出血，每3個月隨訪1次，末次隨訪時間為2020年7月10日，隨訪終點為患者發生再出血或死亡。所有患者在入院后次日清晨空腹抽取靜脈血5 mL，離心后取上層清液，采用ELISA法檢測血清IGFBP-3的表達水平，試劑盒購自上海瓦蘭生物科技有限公司。

1.3 統計學分析

2 結果

2.1 兩組的基本資料比較

未出血組和再出血組在年齡、性別、吸煙、肝硬化病因、血小板計數、凝血酶原時間、國際標準化比值和治療方式方面比較，差異均無統計學意義(P均>0.05)。與未出血組比較，再出血組Child-Pugh分級C級占比較高、門靜脈內徑較長、白細胞計數較多，而白蛋白、血鈉、血鈣的水平均較低，差異均有統計學意義(P均<0.05)，見表1。

表1 兩組的基本資料比較

2.2 兩組血清IGFBP-3的表達水平比較

結果顯示，再出血組血清IGFBP-3的表達水平為(505.80±97.46)μg/L，高于未出血組[(359.35±63.31)μg/L]，兩組差異有統計學意義(t=12.338，P<0.001)。

2.3 IGFBP-3與肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血后發生再出血的關系

將Child-Pugh分級(B級=0，C級=1)、門靜脈內徑、白細胞計數、白蛋白、血鈉、血鈣和IGFBP-3作為自變量，將肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血患者發生再出血的情況作為因變量，納入多因素logistic回歸分析，結果顯示Child-Pugh分級為C級、門靜脈內徑、白細胞計數和IGFBP-3是肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血后發生再出血的獨立危險因素(P均<0.05)，血鈉是肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血后發生再出血的獨立保護因素(P<0.05)，見表2。

表2 影響肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血后發生再出血的因素

2.4 IGFBP-3預測肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血后發生再出血的價值

IGFBP-3預測肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血后發生再出血的ROC曲線下面積(AUC)、最佳截斷值、敏感度和特異度分別為0.894(95%CI：0.848～0.930)、456.40 μg/L、97.56%和70.00%，見圖1。構建預測肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血后發生再出血的logistic回歸模型(由Child-Pugh分級、門靜脈內徑、白細胞計數、血鈉和IGFBP-3組成)列線圖，結果顯示擬合曲線與理想曲線的重合度較高，C指數為0.962，見圖2、3。

圖1 IGFBP-3診斷肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血后發生再出血的ROC曲線

圖2 logistic回歸模型列線圖預測肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血后發生再出血

圖3 logistic回歸模型列線圖預測再出血與實際發生情況的擬合曲線

3 討論

食管胃底靜脈曲張破裂出血是肝硬化門靜脈高壓患者常見的并發癥，具有發病急、病情兇險、病死率高等特點[7-9]。肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血患者的出血量較大，致使有效循環血容量降低，嚴重影響了患者的預后[10]。近年來隨著TIPSS分流術、胃鏡下食管靜脈曲張套扎術等的應用，降低了肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血患者的病死率[11-12]，但是患者的預后仍不容樂觀，仍有約25.86%的患者發生早期再出血[13]。本研究主要分析了IGFBP-3與肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血患者發生再出血的關系。

有研究報道，IGFBP-3可參與酒精性脂肪性肝炎、心肌病和心力衰竭等多種疾病的發生、發展過程[14-16]。本研究結果顯示，再出血組血清IGFBP-3水平高于未出血組，這提示IGFBP-3與肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血后發生再出血有關。有研究表明，Child-Pugh分級、白細胞計數及血鈉等均與肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血患者發生再出血有關[17-18]。本研究采用多因素logistic回歸模型分析IGFBP-3與肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血后發生再出血的關系，結果顯示Child-Pugh分級為C級、門靜脈內徑、白細胞計數和IGFBP-3是肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血后發生再出血的獨立危險因素，而血鈉是肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血后發生再出血的獨立保護因素，這與上述研究結果相符。

IGFBP-3由肝臟非實質細胞合成，可作為臨床評估肝硬化患者肝細胞合成能力的生物學標志物。有研究報道，IGFBP-3可與胰島素樣生長因子(IGF)結合，并可調節IGF與其受體的結合能力，從而影響IGF受體下游的信號轉導通路，其在病理狀態下可破壞機體內葡萄糖的內環境穩態[19-20]。本研究結果表明，IGFBP-3預測肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血后發生再出血的效能較高，但特異度偏低，尚不能單獨作為預測肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血后發生再出血的有效指標。因此，本研究進一步構建了由Child-Pugh分級、門靜脈內徑、白細胞計數、血鈉和IGFBP-3組成的列線圖回歸模型，用于預測肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血后發生再出血的風險，結果顯示其擬合曲線與理想曲線的重合度較高，這提示該列線圖回歸模型具有較高的精準度和區分度，可應用于預測肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血后發生再出血情況。

綜上所述，IGFBP-3在肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血患者血清中的表達水平越高，提示患者發生再出血的風險越高。由Child-Pugh分級、門靜脈內徑、白細胞計數、血鈉和IGFBP-3構建的logistic回歸模型列線圖可以有效評估肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血后發生再出血的風險。本研究的不足之處在于為單中心研究，且納入研究的樣本量有限，可能造成分析結果偏倚，今后將開展大樣本、多中心的研究以進一步驗證本文的結論。