多巴絲肼治療難治性抑郁癥的療效觀察

童春南 呂望強 吳恩輝 史冊 陳筱萍

抑郁癥（MDD）是一種以持久的情緒低落，興趣減退，疲勞乏力感體驗為臨床表現的常見精神障礙。其中臨床上約20%～30%抑郁癥患者經>2種抗抑郁藥物6周以上的治療依然無效，稱之為難治性抑郁癥（TRD）［1］。與普通MDD 患者相比，TRD 患者的生活質量，工作學習能力受損更嚴重，疾病治療負擔及對家庭、社會造成的危害也更多。在TRD 治療中，添加增效劑治療已經在臨床中達成共識。本文探討多巴絲肼（美多芭）作為增效劑治療TRD 患者的療效，及不良反應，為臨床應用提供依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018 年1 月至6 月本院TRD 患者90 例。TRD 診斷符合國際疾病分類第10 版（ICD-10）或DSM-5 抑郁發作的標準，并用≥2 種不同抗抑郁藥經足劑量（參照血藥濃度）、足療程（≥6 周）治療仍無效或收效甚微者［2］。納入標準：①年齡18～65 歲；②符合ICD-10 或DSM-5 抑郁發作診斷標準；③經標準治療后漢密爾頓抑郁量表（HAMD-17）減分>20%［1］；④HAMD-17 入組評分≥18 分；⑤自愿參與并接受治療。排除標準：①合并嚴重軀體疾病；②既往出現躁狂發作；③入組前1 個月內接受過非選擇性單胺氧化酶抑制劑（MAOI）治療；④入組前2 個月內接受過長效精神阻滯劑治療；⑤正在接受激素類藥物治療；⑥孕婦或哺乳期女性患者；⑦未采取有效避孕措施的育齡女性患者。本項目經本院倫理委員會批準，所有受試者均簽署知情同意書。

1.2 方法 90 例患者隨機分為3組，在原有抗抑郁治療方案基礎上分別增加美多芭250 mg/d，375 mg/d，500 mg/d 治療。于第2、4、8、24、48 周末進行門診隨訪。

1.3 觀察指標 采用HAMD-17 項［3］進行療效評估。采用Likert 5 級評分法（0=無，1=輕度，2=中度，3=度，4=極重度），總分≤7 分為正常，8～17 分為輕度抑郁，18～<24 分為中度抑郁，≥24 分為重度抑郁。具有較好的信度與效度，評定員之間的信度系數r 為0.88～0.99。以HAMD 減分率作為判斷治療是否有效的標準，減分率<50%為治療無效，減分率≥50%為治療有效，治療后HAMD ≤7 分作為緩解的評價標準。不良反應：使用藥物不良反應評定量表（TESS）評估藥物不良反應。TESS 是常用全面評價精神科藥物副作用的工具，分行為毒性，化驗異常，運動神經系統，植物神經系統，心血管系統，其他項目共33 個條目，0～4 級評分，分值越高不良反應越大。

1.4 質量控制 在各訪視點，2 名經過嚴格評定操作培訓并考核合格、但不知患者服藥劑量的精神科主治醫師進行患者HAMD-17 項與藥物不良反應評定量表（TESS）的評估，兩者評定一致性Kappa>0.8。

1.5 統計學方法 采用易侕軟件進行統計分析。計量資料采用（）表示，計數資料采用n（%）表示，組間一般資料以及不良反應對比使用方差分析，卡方檢驗或Fisher's 檢驗。使用重復測量隨機效應模型分析不同劑量分組間不同時段治療效果的差異（包括HAMD 評分，治療有效率以及緩解率）。以治療24 周有效率為結局變量，使用多元回歸分析，確定不同劑量對治療效果的獨立作用。

2 結果

2.1 3組患者一般資料比較 見表1。

表1 3組患者一般資料比較［n（%）］

2.2 3組不同時間段HAMD 評分比較 隨著治療時間的延長，各組HAMD 評分均呈現下降趨勢，其中375 mg組與500 mg組下降速度更快。見圖1、表2。

圖1 3組HAMD評分隨治療時間變化趨勢圖

表2 隨機（截距）效應模型分析時間-分組因素對HAMD評分的交互作用

表2 （續）

2.3 3組不同時間段有效率比較 隨著治療時間的延長，各組有效率均呈現上升趨勢，其中375 mg/d組與500 mg/d組上升速度更明顯。見圖2、表3。

圖2 3組治療有效率隨治療時間變化趨勢圖

表3 隨機（截距）效應模型分析時間-分組因素對有效率的交互作用

2.4 3組不同時間段緩解率比較 治療初期各組均未出現緩解病例。治療8 周后，375 mg/d組；500 mg組/d 開始出現緩解病例，而后緩解率呈明顯上升趨勢。

圖3 3組緩解率隨治療時間變化趨勢圖

表4 隨機（截距）效應模型分析時間-分組因素對緩解率的交互作用

2.5 3組不良反應發生率比較 見表5。

表5 3組之間不良反應發生率比較［n（%）］

2.6 24 周治療有效率影響因素分析 見表6。

表6 24周治療有效率影響因素分析

2.7 3組不同治療劑量與24 周治療有效率的多元回歸分析 見表7。

表7 3組不同治療劑量與24周治療有效率的多元回歸分析

3 討論

對于TRD 的治療，目前主要臨床策略有［4-5］：增加原抗抑郁藥物劑量，換用另一種抗抑郁藥物，聯合治療，無抽搐電休克治療（MECT），重復經顱磁刺激（TMS）治療，深部腦刺激（DBS），迷走神經刺激（VNS）和經顱直流電刺激（tDCS）及心理治療等。以上治療雖然在一定程度上可以改善抑郁癥狀，但仍難達到理想的效果，多藥物聯合治療更易出現藥物不良反應，而物理治療操作不便，遠期效果不佳，費用昂貴，不宜推廣。李靜等［6］研究TRD 患者優化治療方案治療第6 周末，難治性抑郁癥組僅58.87%有效。

ROGOZ 等［7］報道DA 釋放水平增加能增強中樞神經系統 DA 與兒茶酚胺的作用，從而可以改善抑郁癥狀。其中抑郁癥中的快感缺失是抑郁癥狀遷延不愈的一大原因，而快感缺失與DA 水平下降呈相關性。多巴絲肼可以快速通過血腦屏障，有利于患者腦基底神經節中多巴胺的生長，同時能提高患者大腦內多巴胺的含量。研究［8-9］表明，大腦內多巴胺含量的提升具有降低內毒素、TNF-α、IL-6 水平，提高IL-10 等作用，可緩解炎癥反應［10］、對抗氧化應激，進而對腦神經功能起保護性作用，這些機制可能與改善抑郁癥狀相關。

本資料結果顯示，治療8 周前各組均未出現緩解病例。隨著治療時間的延長，250 mg/d組仍未出現治療有效病例，但375 mg/d組與500 mg/d組開始出現緩解病例，并呈明顯上升趨勢，且有效率增加明顯優于250 mg/d組。治療后第24 周患者療效為結局指標，調整性別，學歷，病程，家族史，最長連續服藥時間等因素后，相比250 mg/d組，375 mg/d組比500 mg/d組療效更滿意。另外療效與患者治療不足，連續服藥時間，服藥依從性緊密相關，表明治療時間是TRD 改善的重要因素之一。作者認為雖然抗抑郁藥對遞質再攝取的抑制作用是立即發生的，但降低受體的的敏感性和減少受體數量是滯后的，這也是抗抑郁藥起效需要相對較長時間的原因之一，同時也推測TRD 患者的受體下調的閾值較高，耗時更長。

國內研究顯示負性事件，低社會支持，付費方式，對藥物了解程度，病恥感［11］以及既往抑郁癥發作次數，病程遷延，起病更早，文化水平更低，低血清FT3 水平［12］均是TRD 療效不佳的危險因素。本資料中，病程與家族史為治療后第24 周患者療效的可能影響因素。病程越長，治療效果越差；有家族史患者療效比無家族史的患者差。總之，美多芭作為增效劑治療TRD 具有較好的療效，且未增加不良反應的發生率。