中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤臨床特征及診斷分析

洪珍梅 夏萍*

中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤分為原發(fā)性（PCNSL）及繼發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤（SCNSL）［1］。PCNSL 是一種罕見的結(jié)外非霍奇金淋巴瘤，占顱內(nèi)惡性腫瘤的0.3%～1.5%，在組織學(xué)上90% PCNSL 屬于原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)彌漫性大B 細(xì)胞淋巴瘤（CNS DLBCL）［1-2］。SCNSL 是指難治性淋巴瘤中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯或淋巴瘤單獨(dú)中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)，其發(fā)病率較低，多無特異性臨床表現(xiàn)。由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤在臨床癥狀及傳統(tǒng)影像學(xué)（如CT、MRI）上常無明顯特異性表現(xiàn)，臨床診斷易與其它顱內(nèi)病變混淆，術(shù)前確診最可靠途徑是立體定向腦活檢術(shù)，隨著腦脊液學(xué)技術(shù)的發(fā)展，通過腦脊液檢查確診CNSL 已經(jīng)成為組織學(xué)診斷的重要補(bǔ)充［3］。本文分析中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的腦脊液脫落細(xì)胞學(xué)特點(diǎn)，探討其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤中的診斷價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2015 年1 月至2020 年12 月浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院30 例經(jīng)腦脊液細(xì)胞學(xué)診斷為中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤患者的臨床資料，其中男 17 例，女 13 例；年齡23～73 歲，中位年齡為54 歲；≥45 歲26 例。原發(fā)性16 例，繼發(fā)性14 例。發(fā)病到就診時(shí)間6 天～2 年。有12 例患者臨床癥狀以頭痛、頭暈為主要表現(xiàn)（40%），以肢體運(yùn)動(dòng)障礙起病6 例（20%），以認(rèn)知障礙起病4 例（13.33%），癲癇為主要癥狀3 例（10%），其它神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為主要癥狀2例（6.67%），共濟(jì)失調(diào)1 例（4.3%），有3 例患者無特殊中樞癥狀（10%）。原發(fā)性中有1 例初期誤診為結(jié)核性腦膜炎，予以抗結(jié)核藥物及糖皮質(zhì)激素治療，癥狀無改善，進(jìn)行性加重，1 例外院初診為周圍神經(jīng)病，予以營養(yǎng)神經(jīng)等治療療效欠佳來院診治。繼發(fā)性患者中有4 例為胸部來源（肺、乳腺等），3 例為頸部來源，3 例為腹部來源，2 例為睪丸來源，2例為骨髓來源。

1.2 影像學(xué)表現(xiàn) 30 例患者均行西門子3.0 T腦或脊髓MRI平掃＋增強(qiáng)掃描，有27 例患者表現(xiàn)強(qiáng)化，18 例為單發(fā)病灶，9 例為多發(fā)病灶。16 例原發(fā)性患者腦或脊髓增強(qiáng)表現(xiàn)為均勻強(qiáng)化為10 例，5 例不均勻強(qiáng)化，1 例無強(qiáng)化；繼發(fā)性患者中顱腦增強(qiáng)為均勻強(qiáng)化為8 例，4 例不均勻強(qiáng)化，1 例無強(qiáng)化，1例可疑。30 例患者中，病變多發(fā)生于靠近中線區(qū)域，幕上病變17 例（56.67%），幕下病變5 例（16.67%），全腦累及4例（13.33%），脊髓病變3 例（10%），室管膜1 例（3.33%）。單發(fā)病灶14 例（46.67%），多發(fā)病灶16 例（53.33%），病灶常累及側(cè)腦室周圍的基底節(jié)區(qū)和胼胝體。MRI 檢查病灶多呈長T1、等或長T2 信號(hào)，增強(qiáng)掃描大部分為均勻或結(jié)節(jié)狀強(qiáng)化。

1.3 腦脊液檢查 30 例患者均行腦脊液檢查，分別進(jìn)行腦脊液常規(guī)、生化、細(xì)胞學(xué)及免疫細(xì)胞化學(xué)檢測。其中25 例顱壓升高，5 例為低顱壓，28 例腦脊液蛋白定量明顯升高，23 例葡萄糖水平降低，27 例白細(xì)胞計(jì)數(shù)偏高，抗酸染色、墨汁染色、細(xì)菌、真菌和結(jié)核菌培養(yǎng)均陰性。16 例PCNSL 中15 例經(jīng)腦脊液細(xì)胞學(xué)確診為彌漫大B 淋巴瘤，1 例T 細(xì)胞淋巴瘤，其中有2 例進(jìn)行腦組織活檢進(jìn)一步明確診斷；14 例SCNSL 中11 例病理結(jié)果提示為彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤，1 例前驅(qū)B 淋巴母細(xì)胞淋巴瘤，1 例高侵襲性套細(xì)胞淋巴瘤，1 例T 細(xì)胞淋巴母淋巴瘤。30 例患者腦脊液細(xì)胞自然沉降后經(jīng)邁-格-姬染色（MGG）或離心沉降后行蘇木素-伊紅（HE）染色后，經(jīng)光學(xué)顯微鏡觀察顯示：可見大量非典型淋巴細(xì)胞。胞漿量少，嗜堿性。胞核圓形或橢圓形，常扭曲，可見明顯核仁。可見有絲分裂相。部分瘤細(xì)胞體積大，形態(tài)欠規(guī)則。本組患者中28 例患者行免疫組織化學(xué)染色檢查，結(jié)果顯示：CD20 陽性細(xì)胞占優(yōu)勢27 例，CD3 陽性細(xì)胞占優(yōu)勢1 例。其中1 例患者經(jīng)腦脊液IgH 基因重排 IGH Fr2A+Fr2B 陽性，考慮原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)B 細(xì)胞淋巴瘤。另外，有2 例進(jìn)行腦組織活檢進(jìn)一步明確診斷，病理結(jié)果示彌漫大B 細(xì)胞型淋巴瘤。典型腦脊液病理表現(xiàn)見圖1。

圖1 腦脊液光鏡下顯示（×200）

2 討論

中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤（CNSL）是侵及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的淋巴瘤，分為原發(fā)性（PCNSL）及繼發(fā)性（SCNSL），CNSL 患者中，男性較女性多見［4］，本組患者30 例中男17 例，女13例，中位年齡54 歲，≥45 歲26 例，與臨床流行病學(xué)基本相符。CNSL組織病理學(xué)分類屬于非霍奇金淋巴瘤系細(xì)胞腫瘤，病理形態(tài)存在高度異質(zhì)性，其生物學(xué)行為屬侵襲性。病理類型絕大部分為B 細(xì)胞型，占90%，T 細(xì)胞型僅占2%～4%，彌漫大B 細(xì)胞型占大多數(shù)［5］。本組30 例患者屬于彌漫大B 細(xì)胞型有28 例，占93%。

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道［6］，腦脊液細(xì)胞學(xué)對(duì)PCNSL 患者的陽性檢出率約為50%，SCNSL 可達(dá)70%～80%。考慮細(xì)胞學(xué)檢查陰性與淋巴細(xì)胞數(shù)目的多少有關(guān)，采集足量腦脊液、反復(fù)檢測可提高陽性檢出率，若在糖皮質(zhì)激素治療之前進(jìn)行腦脊液檢查亦可提高陽性檢出率。本組30 例患者中經(jīng)過≥3 次腦脊液檢查最后確診9 例，可見反復(fù)尋找腦脊液脫落細(xì)胞的必要性。

免疫表型分析用來評(píng)估尋找潛在的治療靶點(diǎn)，如淋巴瘤細(xì)胞表達(dá)CD20、CD30、CD79a［7］。正常腦脊液或炎癥背景下，腦脊液免疫細(xì)胞化學(xué)染色或流式細(xì)胞分析顯示T 淋巴細(xì)胞比例一般>95%，腦脊液B 淋巴細(xì)胞明顯增多或占優(yōu)勢提示惡性淋巴瘤［8］。本組28 例患者行腦脊液免疫細(xì)胞化學(xué)染色，顯示為B 細(xì)胞明顯增多或占優(yōu)勢，符合淋巴瘤的診斷。

腦脊液淋巴細(xì)胞亞群的流式細(xì)胞分析可以更精確地定量B 細(xì)胞比例，Ki67 指數(shù)升高提示的高增殖度也有助于診斷，IgH 基因單克隆重排也可作為診斷的主要依據(jù)，在PCNSL 腦膜播散的診斷中，腦脊液淋巴細(xì)胞基因重排檢測的意義已被認(rèn)為等同腦脊液細(xì)胞學(xué)［9］。

增強(qiáng)MRI 是診斷和評(píng)估CNSL 首選神經(jīng)成像方式，最終診斷需依靠病理，特別是腦組織活檢病理學(xué)檢查，但是目前最常用的腦立體定向活檢術(shù)，因其對(duì)腦組織有一定的損傷，臨床應(yīng)用困難，而腦脊液細(xì)胞學(xué)檢測較為方便。有研究認(rèn)為，腦脊液細(xì)胞學(xué)發(fā)現(xiàn)淋巴瘤細(xì)胞是CNSL 累及腦膜的直接證據(jù)，其敏感度高于腦膜刺激征和增強(qiáng)MRI 顯示的腦膜改變［10］。本組患者均進(jìn)行影像學(xué)檢查，但影像學(xué)特征缺乏特異性，且28例患者中頭顱MRI 檢查有2 例無強(qiáng)化，最終診斷依賴腦脊液脫落細(xì)胞學(xué)確診。

因此，臨床和影像學(xué)檢查高度考慮為CNSL，不能進(jìn)行立體定位腦活檢的患者，可以根據(jù)腦脊液細(xì)胞學(xué)、免疫細(xì)胞化學(xué)檢測、腦脊液淋巴細(xì)胞亞群的流式細(xì)胞分析等檢查方法，為臨床診斷提供安全、可靠、直接的辦法，另外，腰穿可重復(fù)進(jìn)行操作，或許更有利于CNSL 的早期發(fā)現(xiàn)和診斷。