中樞神經系統淋巴瘤臨床特征及診斷分析

洪珍梅 夏萍*

中樞神經系統淋巴瘤分為原發性（PCNSL）及繼發性中樞神經系統淋巴瘤（SCNSL）［1］。PCNSL 是一種罕見的結外非霍奇金淋巴瘤，占顱內惡性腫瘤的0.3%～1.5%，在組織學上90% PCNSL 屬于原發性中樞神經系統彌漫性大B 細胞淋巴瘤（CNS DLBCL）［1-2］。SCNSL 是指難治性淋巴瘤中樞神經系統侵犯或淋巴瘤單獨中樞神經系統復發，其發病率較低，多無特異性臨床表現。由于中樞神經系統淋巴瘤在臨床癥狀及傳統影像學（如CT、MRI）上常無明顯特異性表現，臨床診斷易與其它顱內病變混淆，術前確診最可靠途徑是立體定向腦活檢術，隨著腦脊液學技術的發展，通過腦脊液檢查確診CNSL 已經成為組織學診斷的重要補充［3］。本文分析中樞神經系統淋巴瘤的腦脊液脫落細胞學特點，探討其在中樞神經系統淋巴瘤中的診斷價值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2015 年1 月至2020 年12 月浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院30 例經腦脊液細胞學診斷為中樞神經系統淋巴瘤患者的臨床資料，其中男 17 例，女 13 例；年齡23～73 歲，中位年齡為54 歲；≥45 歲26 例。原發性16 例，繼發性14 例。發病到就診時間6 天～2 年。有12 例患者臨床癥狀以頭痛、頭暈為主要表現（40%），以肢體運動障礙起病6 例（20%），以認知障礙起病4 例（13.33%），癲癇為主要癥狀3 例（10%），其它神經系統癥狀為主要癥狀2例（6.67%），共濟失調1 例（4.3%），有3 例患者無特殊中樞癥狀（10%）。原發性中有1 例初期誤診為結核性腦膜炎，予以抗結核藥物及糖皮質激素治療，癥狀無改善，進行性加重，1 例外院初診為周圍神經病，予以營養神經等治療療效欠佳來院診治。繼發性患者中有4 例為胸部來源（肺、乳腺等），3 例為頸部來源，3 例為腹部來源，2 例為睪丸來源，2例為骨髓來源。

1.2 影像學表現 30 例患者均行西門子3.0 T腦或脊髓MRI平掃＋增強掃描，有27 例患者表現強化，18 例為單發病灶，9 例為多發病灶。16 例原發性患者腦或脊髓增強表現為均勻強化為10 例，5 例不均勻強化，1 例無強化；繼發性患者中顱腦增強為均勻強化為8 例，4 例不均勻強化，1 例無強化，1例可疑。30 例患者中，病變多發生于靠近中線區域，幕上病變17 例（56.67%），幕下病變5 例（16.67%），全腦累及4例（13.33%），脊髓病變3 例（10%），室管膜1 例（3.33%）。單發病灶14 例（46.67%），多發病灶16 例（53.33%），病灶常累及側腦室周圍的基底節區和胼胝體。MRI 檢查病灶多呈長T1、等或長T2 信號，增強掃描大部分為均勻或結節狀強化。

1.3 腦脊液檢查 30 例患者均行腦脊液檢查，分別進行腦脊液常規、生化、細胞學及免疫細胞化學檢測。其中25 例顱壓升高，5 例為低顱壓，28 例腦脊液蛋白定量明顯升高，23 例葡萄糖水平降低，27 例白細胞計數偏高，抗酸染色、墨汁染色、細菌、真菌和結核菌培養均陰性。16 例PCNSL 中15 例經腦脊液細胞學確診為彌漫大B 淋巴瘤，1 例T 細胞淋巴瘤，其中有2 例進行腦組織活檢進一步明確診斷；14 例SCNSL 中11 例病理結果提示為彌漫大B 細胞淋巴瘤，1 例前驅B 淋巴母細胞淋巴瘤，1 例高侵襲性套細胞淋巴瘤，1 例T 細胞淋巴母淋巴瘤。30 例患者腦脊液細胞自然沉降后經邁-格-姬染色（MGG）或離心沉降后行蘇木素-伊紅（HE）染色后，經光學顯微鏡觀察顯示：可見大量非典型淋巴細胞。胞漿量少，嗜堿性。胞核圓形或橢圓形，常扭曲，可見明顯核仁。可見有絲分裂相。部分瘤細胞體積大，形態欠規則。本組患者中28 例患者行免疫組織化學染色檢查，結果顯示：CD20 陽性細胞占優勢27 例，CD3 陽性細胞占優勢1 例。其中1 例患者經腦脊液IgH 基因重排 IGH Fr2A+Fr2B 陽性，考慮原發性中樞神經系統B 細胞淋巴瘤。另外，有2 例進行腦組織活檢進一步明確診斷，病理結果示彌漫大B 細胞型淋巴瘤。典型腦脊液病理表現見圖1。

圖1 腦脊液光鏡下顯示（×200）

2 討論

中樞神經系統淋巴瘤（CNSL）是侵及中樞神經系統的淋巴瘤，分為原發性（PCNSL）及繼發性（SCNSL），CNSL 患者中，男性較女性多見［4］，本組患者30 例中男17 例，女13例，中位年齡54 歲，≥45 歲26 例，與臨床流行病學基本相符。CNSL組織病理學分類屬于非霍奇金淋巴瘤系細胞腫瘤，病理形態存在高度異質性，其生物學行為屬侵襲性。病理類型絕大部分為B 細胞型，占90%，T 細胞型僅占2%～4%，彌漫大B 細胞型占大多數［5］。本組30 例患者屬于彌漫大B 細胞型有28 例，占93%。

據文獻報道［6］，腦脊液細胞學對PCNSL 患者的陽性檢出率約為50%，SCNSL 可達70%～80%。考慮細胞學檢查陰性與淋巴細胞數目的多少有關，采集足量腦脊液、反復檢測可提高陽性檢出率，若在糖皮質激素治療之前進行腦脊液檢查亦可提高陽性檢出率。本組30 例患者中經過≥3 次腦脊液檢查最后確診9 例，可見反復尋找腦脊液脫落細胞的必要性。

免疫表型分析用來評估尋找潛在的治療靶點，如淋巴瘤細胞表達CD20、CD30、CD79a［7］。正常腦脊液或炎癥背景下，腦脊液免疫細胞化學染色或流式細胞分析顯示T 淋巴細胞比例一般>95%，腦脊液B 淋巴細胞明顯增多或占優勢提示惡性淋巴瘤［8］。本組28 例患者行腦脊液免疫細胞化學染色，顯示為B 細胞明顯增多或占優勢，符合淋巴瘤的診斷。

腦脊液淋巴細胞亞群的流式細胞分析可以更精確地定量B 細胞比例，Ki67 指數升高提示的高增殖度也有助于診斷，IgH 基因單克隆重排也可作為診斷的主要依據，在PCNSL 腦膜播散的診斷中，腦脊液淋巴細胞基因重排檢測的意義已被認為等同腦脊液細胞學［9］。

增強MRI 是診斷和評估CNSL 首選神經成像方式，最終診斷需依靠病理，特別是腦組織活檢病理學檢查，但是目前最常用的腦立體定向活檢術，因其對腦組織有一定的損傷，臨床應用困難，而腦脊液細胞學檢測較為方便。有研究認為，腦脊液細胞學發現淋巴瘤細胞是CNSL 累及腦膜的直接證據，其敏感度高于腦膜刺激征和增強MRI 顯示的腦膜改變［10］。本組患者均進行影像學檢查，但影像學特征缺乏特異性，且28例患者中頭顱MRI 檢查有2 例無強化，最終診斷依賴腦脊液脫落細胞學確診。

因此，臨床和影像學檢查高度考慮為CNSL，不能進行立體定位腦活檢的患者，可以根據腦脊液細胞學、免疫細胞化學檢測、腦脊液淋巴細胞亞群的流式細胞分析等檢查方法，為臨床診斷提供安全、可靠、直接的辦法，另外，腰穿可重復進行操作，或許更有利于CNSL 的早期發現和診斷。