聯合應用奧利司他對比單用口服避孕藥對多囊卵巢綜合征患者療效的Meta分析

孔靜庭，王麗平，于紅

(1.東南大學 醫學院，江蘇 南京 210009； 2.東南大學附屬中大醫院 婦產科，江蘇 南京 210009)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome, PCOS)是一種常見的育齡期女性多系統生殖內分泌代謝疾病，其發病率在育齡女性中占5%～10%。PCOS有高度的臨床異質性，以慢性排卵功能紊亂或喪失以及高雄激素血癥(hyperandrogenism)為特征，臨床癥狀通常表現為月經周期不規律、體型肥胖、體表多毛、面部痤瘡、黑棘皮癥、不孕及脫發等[1]。

PCOS患者常表現生殖內分泌異常及糖脂代謝異常。患有PCOS的女性中，肥胖癥占40%～60%，具有多種潛在的負面影響。7.5%～10%的PCOS患者伴有2型糖尿病，20%～40%的PCOS患者會在40歲左右出現糖耐量異常或者發生2型糖尿病，其患病率明顯高于同齡女性[2]。PCOS患者的內分泌代謝問題增加了遠期發生糖尿病、妊娠相關并發癥、腦血管和心血管事件以及子宮內膜癌的風險[3-5]。

臨床上，口服避孕藥療法(OCT)的常用藥物有炔雌醇環丙孕酮、炔雌醇屈螺酮等，口服避孕藥對改善PCOS患者血脂譜異常有一定療效[6-7]。口服避孕藥聯合應用奧利司他療法在近3年內引入臨床，用于肥胖型PCOS患者的減肥治療，同時兼顧生活方式干預，以達到調經抗雄的作用及對抗代謝綜合征的治療目的[8]。短療程使用奧利司他結合生活方式改變所致的減重，對改善PCOS患者高雄激素水平、胰島素抵抗及心血管風險有一定效果[9]。盡管奧利司他是一種減重藥物，但并不能改善PCOS患者的腰臀比[10]。Vosnakis等[8]認為，超重和肥胖的PCOS患者使用奧利司他管理體質量24周，并結合飲食和體育鍛煉，可以顯著減重，并改善高雄激素血癥和胰島素敏感性，提高血清抗苗勒氏激素(AMH)水平。總之，奧利司他可通過其減重作用對PCOS患者間接產生調節內分泌代謝作用。本研究探討OCT聯合應用奧利司他與單用OCT對PCOS患者在糖脂代謝及減重、調控生殖內分泌方面的作用效果，將根據Meta分析結果進行系統評價，進而考慮PCOS患者是否有必要使用奧利司他，從而對臨床用藥給出建議。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 納入標準 (1) 隨機對照試驗(randomized controlled trial, RCT)。(2) 經修改后鹿特丹診斷標準或《多囊卵巢綜合征中國診療指南(2018)》確診的PCOS 患者。(3) 對照組采用OCT(炔雌醇屈螺酮或炔雌醇環丙孕酮)，實驗組在對照組基礎上使用奧利司他。其他干預措施兩組相當。療程為3個月及以上。

1.1.2 排除標準 (1) 重復發表；(2) 合并器質性閉經；(3) 神經系統障礙；(4) 藥物禁忌；(5) 肝功能異常；(6) 消化系統潰瘍及吸收不良；(7) 近3個月接受其他藥物治療。

1.1.3 結局指標 選取PCOS治療療效相關的生殖內分泌指標為主要指標，糖脂代謝及體質量相關指標為次要指標。5個主要結局指標，即黃體生成激素(LH)、卵泡刺激素(FSH)、雌二醇(E2)、睪酮(T)、性激素結合球蛋白(SHBG)；10個次要結局指標，即體質量指數(BMI)、腰臀比(WHR)、腰圍(waist circumference)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、空腹血糖(FBG)、空腹胰島素(FINS)、胰島素抵抗指數(HOMA-IF)。

1.2 文獻檢索

檢索PubMed、Web of Science、Cochrane Database of Systematic Reviews、Embase、CNKI及Wanfang數據庫，檢索時間從建庫截至2020年11月，查找收集有關奧利司他對常規應用OCT的PCOS患者內分泌及代謝影響的研究。文獻語言不限。采用主題詞和關鍵詞相結合的方式，英文檢索策略為“orlistat AND(ethinyl estradiol cyproterone OR ethinyl estradiol drospirenone) AND(polycystic ovary OR PCOS)AND endocrine metabolism”；中文為“奧利司他AND多囊卵巢AND口服避孕藥AND(糖脂代謝OR生殖內分泌)”。

1.3 文獻篩選與資料提取

由2名評價員共同篩選文獻、提取資料并交叉核對。文獻篩選時首先閱讀文獻標題和摘要，在排除明顯不相關文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取的主要內容包括：(1) 納入研究的基本信息，包括標題、第一作者、發表時間等；(2) 研究對象的基線特征，包括樣本數、患者BMI、性別、疾病情況等；(3) 干預措施的具體細節、隨訪時間等；(4) 偏倚風險評價的關鍵要素；(5) 所關注的結局指標和結果測量數據。

1.4 納入研究的偏倚風險評價

按照Cochrane手冊針對RCT的偏倚風險評價工具評價納入研究的偏倚風險(表1)。并對納入研究的文獻根據Grade評分標準進行評價。

表1 納入研究的偏倚風險評價

1.5 統計學處理

采用Stata 12.0軟件進行Meta分析。連續性變量采用均數±標準差表示。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析(檢驗水準α=0.1)，同時結合I2定量判斷異質性大小。15項結局指標分析結果均有異質性且其中13個指標結果有中度以上異質性，故對這13個指標采用隨機效應模型，對HDL-C、TG采用固定效應模型進行Meta分析，并對納入文獻數最多的陽性結局(T治療前后水平變化)及納入文獻數最多的陰性結局(LH治療前后水平變化)進行異質性來源的敏感性分析和漏斗圖檢驗。Meta分析的研究水準設為α=0.05。

2 結 果

2.1 文獻篩選流程及結果

初檢出249篇文獻，經逐層篩選后，最終納入6個研究。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2 納入研究的基本特征

列出了納入文獻基本信息，包括例數、研究對象治療前BMI、干預措施、療程及納入Meta分析的結局指標(表2)。文獻Grade評價參考了實驗組和對照組間治療前研究對象基本特征的統計學差異分析結果，納入偏倚分析。

表2 納入研究的基本特征

2.3 納入研究的偏倚風險評價結果

納入研究基本遵循了隨機化原則，嚴格設置了平行對照組，嚴格遵循雙盲原則。良好控制了實施偏倚、隨訪偏倚及測量偏倚，未見明顯選擇偏倚和報告偏倚，可能存在其他殘余混雜因素。

2.4 Meta分析結果

Meta分析結果基本信息見表3。生殖內分泌指標(T)、糖代謝(TG、HDL-C)出現陽性結局，即OCT聯合應用奧利司他較單用OCT更有助于改善PCOS患者T、TG、HDL-C水平。

表3 兩種療法對PCOS巢患者內分泌代謝影響的Meta分析結果

2.4.1 OCT聯合奧利司他對生殖內分泌指標的影響 共納入6項研究，選取FSH、LH、E2、T、SHBG共5個結局指標。OCT聯合應用奧利司他對比單用OCT，治療后FSH、LH、E2、SHBG水平變化差異均無統計學意義(P>0.05),而治療前后T水平變化差異有統計學意義(P=0.021)。結果提示，OCT聯合應用奧利司他較單用OCT對PCOS患者血清T的降低效果更佳。

2.4.2 OCT聯合奧利司他對體質量相關指標、脂代謝指標及胰島素抵抗指標的影響 體質量相關指標共納入4項研究，選取BMI、WHR、腰圍等3個結局指標，結局差異均無統計學意義(P>0.05)。脂代謝指標共納入4項研究，選取TG、TC、HDL-C、LDL-C等4個結局指標。其中治療前后TG、HDL-C水平變化差異有統計學意義(P<0.001)。胰島素抵抗指標共納入5項研究，選取FBG、FINS、HOMA-IF等3個結局指標，結局差異均無統計學意義(P>0.05)。結果提示，OCT聯合應用奧利司他較單用OCT對PCOS患者降低TG水平和提高HDL-C水平更有效果。

2.4.3 敏感性分析及發表偏倚 由于納入研究數較小而涉及的結局指標較多，為了盡可能客觀而簡潔地做出敏感性分析和發表偏倚評價，選擇納入研究數最多的陽性結局指標(T，圖2)及納入研究數最多的陰性結局指標(LH，圖3)用于敏感性分析和發表偏倚評價。由圖2、3可見各文獻所代表的點與中間垂直線之間的離散度較小，說明依次排除1篇文獻后對結果的影響較小，說明敏感性低。本Meta分析的結果較為穩健，但納入文獻數少影響評價發表偏倚。

圖2 治療前后T水平的敏感性分析及漏斗圖

圖3 治療前后LH水平變化的敏感性分析及漏斗圖

此外，嘗試分別對納入研究最多的陽性、陰性結局指標做TSA分析，結果均顯示期望信息量(RIS)遠大于實際信息量，TSA曲線與Z線關系對結局性質的定義意義不大，文中將不再列出TSA分析結果。

3 討 論

PCOS是一種多系統疾病，為全球女性不育的主要原因。它不僅是卵巢疾病，還與代謝紊亂及下丘腦-垂體-卵巢軸(HPOA)功能紊亂有較強的關聯。該綜合征可導致高雄激素血癥、LH與FSH比值失衡、高胰島素血癥/胰島素抵抗(IR)、不孕癥、子宮內膜功能不全、心血管疾病、肥胖以及一系列其他健康問題[2]。此外，二甲雙胍、奧利司他、激素類避孕藥、GLP-1激動劑和維生素D等干預措施已被用于改善或逆轉PCOS的病理特征[6，17-18]。藥物聯合治療PCOS優于單藥治療。OCT是目前臨床常用的標準療法之一。PCOS患者腹型肥胖及糖脂代謝異常既往可以通過飲食控制、生活方式改變、體質量獲益降糖藥使用進行干預[19-20]，但以上方法療效穩定性尚缺乏足夠證據。已有奧利司他針對PCOS患者腹型肥胖治療的經驗，且有改善患者BMI、腰臀比的作用。

Thannickal等[21]認為，腹型肥胖與高雄激素血癥在分子水平存在互為誘因的正反饋閉環，其中涉及皮質醇激素調節、胰島素代謝、載脂蛋白調節，因此提出假設，減肥藥物奧利司他對肥胖型PCOS患者也具有調節激素及糖脂代謝的作用。考慮到PCOS患者維持治療的需求，對照組一般選擇應用常規OCT患者人群。實際參考Meta分析過程中臨床數據的獲得情況，本研究最終選擇了體質量相關指標、生殖內分泌指標、胰島素抵抗指標、脂代謝指標4個部分進行結果評估。

對納入的547例患者進行Meta分析，可知對比單用OCT，聯合應用奧利司他治療3個月以上，降低患者血清T、TG，及升高患者HDL-C的療效是更明顯的。本研究結果對于同時合并高雄激素血癥及脂代謝異常的PCOS患者，或有降雄激素及調脂需求的使用口服OCT的患者，是否加用奧利司他有一定借鑒意義。但對于其他12個結局指標，尤其是體質量相關指標和胰島素抵抗指標的調節效果，兩種治療方法差異無統計學意義。

對于陰性結局，考慮療程較短(3個月及以上)，加用奧利司他的作用不足以產生體質量相關指標和胰島素抵抗指標相對于單用口服OCT療效的差異，可能需要參考長期管理結果。此外，在納入的6項研究中，有2項研究的入選患者治療前平均BMI為24.0～28.0 kg·m-2，僅達到超重而未達到肥胖水平，這提示體質量相關指標的陰性結局也有可能與患者脂肪基數不足有關。因此，奧利司他在短期調控PCOS患者腹型肥胖及糖代謝異常效果是不明確的。這也可能是由于納入研究數量不足，存在殘余因素影響Meta分析的結果。此外，超重患者的體質量控制是多因素干預的過程，奧利司他作為腸道內脂肪酶抑制劑，減肥效果受患者飲食結構影響，飲食結構中脂肪占比低也會影響奧利司他減重效果。因此，為調控腹型肥胖及胰島素抵抗，PCOS 患者長期使用奧利司他是否有效尚不能定論。此外，與對照組比較實驗組在BMI等指標沒有差異的情況下卻出現了更優的血脂譜改善，這可能是由于奧利司他作為脂肪酶抑制劑，通過阻止食物的油脂吸收，減少外源性脂質，引起血脂譜代償改變。Erdmann等[22]認為，奧利司他具有降低膽固醇的功效，與減肥作用無關。

鑒于目前已有的奧利司他治療肥胖癥后出現肝損傷的病例報告[23-24]，以及存在OCT對肝功能、心血管事件負面影響的證據[25-26]，臨床用藥中在已有OCT的基礎上加用奧利司他的治療效益需要權衡與選擇，良好的肝功能、心血管功能和定期隨訪是必要的。由于缺乏該方面安全性的研究報道，在本次研究中不能進一步探討。

由于相關研究僅在近幾年發表，納入文章數量質量有限，難以排除證據強度低的文獻是影響最終結果較主要的原因。且我們嘗試做TSA分析，結果均顯示RIS遠大于實際信息量。而臨床異質性來源于各原文的研究對象來自不同地區，無法完全控制的環境、飲食、個體差異等殘余因素將影響結果。統計學上我們選取了納入研究數最多的T及納入研究數最多的LH作敏感性分析和發表偏倚評價，認為在研究數少而結局指標多的基礎上本次 Meta分析的結果較為穩健，參考漏斗圖顯示發表偏倚較小。

綜上所述，相對于單用OCT，OCT聯合應用奧利司他可作為PCOS患者治療高雄激素血癥及調控脂代謝的優選方案。受納入研究數量和質量限制，對其他12個陰性結局指標調節療效仍需要更多高質量RCT予以驗證。

致謝感謝東南大學公共衛生學院王莉娜對本文寫作提供的專業幫助。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突，未接受經費支持。