干燥綜合征相關自身抗體檢測的研究進展

高雅靜，龐春艷，2，王永福，2

(1.包頭醫學院第一附屬醫院 風濕免疫科,內蒙古 包頭 014010； 2.內蒙古自治區自體免疫學重點實驗室,內蒙古 包頭 014010)

干燥綜合征(Sj?gren’s syndrome，SS)是一種以淋巴細胞浸潤為特征的慢性自身免疫性疾病，由于外分泌腺分泌減少，臨床上主要表現為干燥性角結膜炎、口腔干燥癥等癥狀，?？衫奂岸鄠€臟器。SS可以單獨發生，稱為原發性干燥綜合征(primary Sj?gren’s syndrome，pSS)；也可以繼發于其它自身免疫性疾病，稱為繼發性干燥綜合征(secondary Sj?gren’s syndrome，sSS)[1]。大多數SS患者可累及全身多系統、多臟器，包括骨骼肌肉、腎、呼吸系統、消化系統、神經系統、血液系統等[2]。與其他自身免疫性疾病一樣，SS患者體內可檢測出多種自身抗體，臨床應用最多的為抗Ro/SSA抗體和抗La/SSB抗體，其診斷SS的特異性分別為83.8%和97.7%[3]，但其敏感性不高，僅為45.5%和30.9%，并且兩者在診斷SS中的陽性檢出率不高，分別為50.00%和33.33%，因此有必要探索新的自身抗體，以提高診斷率。目前新發現的一些抗體對于SS的發病有預測作用，有助于早期診斷；還有一些自身抗體與SS特定疾病表現相關，尤其對一些腺外癥狀的發生有致病作用，可能是SS繼發腺外多系統損害的預測因子。因此，針對SS中這些對早期診斷及多系統損害有預測作用或致病作用的自身抗體的研究進展作一綜述，以期為SS的臨床診斷、治療及科研提供新的思路。

1 對pSS早期發病有預測作用的自身抗體

對于許多自身免疫性疾病，自身抗體的出現可能比疾病發生早幾個月甚至幾年[4],SS也不例外。Shen等[5]觀察到在SS動物模型和SS患者中都存在抗唾液蛋白1(anti-salivary glandprotein1，SP-1)、抗碳酸酐酶6(anti-carbonic anhydrase，CA6)和抗腮腺分泌蛋白(anti-parotid secretory protein，PSP)等自身抗體，這些自身抗體不僅出現的時間早于Ro/La抗體，而且出現在符合SS診斷標準但Ro/La抗體陰性的患者中，其中SP-1抗體對診斷早期SS的特異性和敏感性較高。對此Xuan等[6]針對我國SS患者的研究發現，抗SP-1抗體是SS的早期診斷標志物，且其抗體滴度與淋巴細胞浸潤及腺體損傷程度呈負相關。近年來Everett等[7-8]在一些特發性干眼癥或唇腺活檢病灶評分低的早期SS患者體內檢測到抗SP1、CA6和PSP抗體，這些抗體可以早期識別SS患者，但還需要進一步的研究來確定這些患者中有多少會發展成具有全身表現的SS患者。這些對SS發病有預測作用的自身抗體有助于SS患者早期診斷，以在唾液腺和淚腺出現永久性損傷之前尋找針對此類患者的治療方法。

2 對SS多系統、多臟器損害有預測或致病作用的自身抗體

2.1 骨骼肌肉

SS患者大多數會合并有關節痛及纖維肌痛，其中有一小部分可出現肌炎(dermatomyositis，DM)。抗瓜氨酸蛋白抗體(anti-citrullinated protein antibodies，ACPA)是診斷類風濕關節炎的特異性抗體，SS合并ACPA抗體陽性的患者其出現關節癥狀的概率升高[9]。Nezos等[10]報道瓜氨酸化α-烯醇化酶(citrullinated α-enolase peptide，CEP-1) 是ACPA的主要抗原靶點，并研究證實抗CEP-1抗體在ACPA陽性的SS患者血清中滴度升高，而在ACPA陰性的pSS患者并未檢測到這種抗體。

Fiorentino等[11]通過免疫印跡法從DM患者的血清中分離出一種新型的自身抗原PUF-60，并檢測到抗PUF-60抗體存在于30%(25/84)的SS患者中，并且在SS患者中該抗體與抗Ro52抗體、類風濕因子陽性以及高球蛋白血癥顯著相關。但該結果只單純證實了可從SS或DM患者體內檢測到抗PUF-60抗體，還沒有確切的證據證明它可以作為SS合并肌炎的預測因子。

Rietveld等[12]發現，在包涵體肌炎的患者體內檢測到的抗cN-1A(anti-cytosolic 5′-nucleotidase 1A)抗體，可在15%的SS患者體內檢出，但這僅僅證明了抗cN-1A抗體只是一種與肌炎相關的抗體，而不是肌炎的特異性抗體。

上面這些結果都只是提示這些抗體可在SS和DM患者中同時存在，而Abbara等[13]最新的研究發現，抗RNP抗體(anti-RNP antibodies)陽性的SS患者其合并DM的概率是抗RNP抗體陰性的患者的10倍以上，并且這些患者的疾病活動度更高，B細胞生物標志物水平更高，更易出現肺部受累。這為尋找SS合并肌炎的預測因子指引了方向。

2.2 腎

pSS患者泌尿系統病變最常見的為腎小管酸中毒。Takemoto等[14]通過誘導SS動物模型發現,抗CA Ⅱ可能在SS合并腎小管酸中毒發病中起致病作用。Pertovaara等[15]觀察到抗碳酸酐酶Ⅱ(anti-carbonic anhydrase Ⅱ，anti-CA Ⅱ)及其同工酶anti-CA Ⅵ、ⅩⅢ會影響腎臟酸化能力，因此考慮其與SS患者并發腎小管酸中毒相關。

此外，具有抗CEP-1抗體的亞組患者的尿pH值高，且α-烯醇化酶已被證實存在于腎臟的腎小管上皮細胞中，因此推測抗CEP-1抗體可能導致SS的腎小管功能障礙[10]。

2.3 呼吸系統

9%～75%的SS患者可出現呼吸系統受累，主要表現為間質性肺疾病(interstitial lung disease，ILD)。近年發現細胞因子白細胞介素(interleukin，IL)-33與SS合并ILD相關。IL-33是IL-1家族的成員之一。IL-33在炎癥刺激或上皮功能障礙的作用下，從受損的唾液腺細胞釋放到細胞外間隙，并且其與IL-12及IL-23協同作用于NK細胞和NKT細胞，使IFN-γ的產生增加，以促進炎癥反應，IL-33/ST2通路參與了SS的發病[16]。Zhao等[17]研究發現,SS-ILD患者血清中IL-33水平升高，且與SS患者并發ILD相關，認為IL-33/sST2通路可能促進了SS-ILD的發展，但其作用機制尚未闡明。Shieh等[18]通過對博來霉素誘導的小鼠肺纖維化模型進行實驗發現，血清中IL-33水平升高，其發生機制可能是通過激活STAT3和AMPK信號導致肺間質纖維化。這些結果提示通過細胞因子IL-33在SS發病中的作用機制有望為預測SS并發ILD尋找新的檢測抗體及治療靶點。此外，Yang等[19]還檢測到部分SS患者血清中IFN-γ過度表達，同時抗IFN-γ抗體高表達的SS患者的ILD發生率低于無此抗體表達的患者，提示抗IFN-γ抗體可能成為評估SS合并ILD預后的指標。

2.4 消化系統

SS患者消化道癥狀的出現率較一般人群高。Park等[20]發現,抗3型毒蕈堿受體(muscarinic type 3 receptor，M3R)抗體通過抑制神經介導的整個胃腸道平滑肌收縮，并破壞結腸復雜的收縮運動模式，進而引起胃腸道功能損傷、食道蠕動減弱和結腸動力改變。除此之外，SS患者常常會由于重疊原發性膽汁性膽管炎(primary biliary cholangitis，PBC)或自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis，AIH)而發生肝功能異常[21-22]?？咕€粒體抗體(anti-mitochondrial antibodies，AMA)亞型中的M2陽性即AMA-M2陽性可以作為SS患者重疊PBC的預測因子[23]。

2.5 神經系統

SS患者神經系統受累是千變萬化的，具有不同的周圍神經和中樞神經系統受累形式。大多數SS患者會發展為感覺軸索性多神經病，然而目前SS患者多發性神經病尚無特異性血清學標志物。2002年Liedtke等[24]通過動物實驗發現，缺乏stathmin的小鼠會發展成一種年齡依賴性的中樞和外周神經系統軸突病，提示抗stathmin-4抗體(STMN4)可能在SS患者神經損傷中起直接作用。Duda等[25]觀察分析了72例SS患者，在15%的SS患者中檢測到抗STMN4，并且其在合并多發性神經病患者(33%vs.7.8%)中更為常見。

另外一種針對水通道蛋白(aquaporins，AQPs)抗體中的AQP4抗體,早在十年前就已經明確了其在視神經脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSDs)中的診斷及致病作用[26]。Birnbaum等[27]通過比較109名SS患者中抗AQP4抗體和SS相關抗體的頻率，結果顯示只有在合并NMOSD的SS患者中AQP4抗體陽性，提示AQP4是診斷SS合并NMOSD的特異性抗體;并且認為這種情況應該被診斷為重疊綜合征，而不是SS引起的中樞神經系統癥狀。

最近Birnbaum等[28]又在大鼠背根神經節和SS患者血清中檢測到一種新的自身抗體(抗Calponin 3抗體)，并且發現這種抗體的檢出率在SS合并周圍神經病變的患者中最高(7/39，17.9%)，提示其與SS患者周圍神經病變亞群顯著相關。

2.6 血液系統

與其他自身免疫性疾病相比，SS在血液系統受累方面主要表現為高發病率的非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma，NHL)和黏膜相關淋巴組織(mucosal associated lymphoid tissue lymphoma，MALT)淋巴瘤[29]。Cui等[30]研究發現,SS患者唾液中檢測到的抗Cofilin-1、抗α-烯醇化酶、抗RGI2可用于SS的診斷，同時可預測SS患者向MALT淋巴瘤的進展，它們在SS的發展過程中逐漸上調，并發展為MALT淋巴瘤。Kapsogeorgou等[31]研究發現,miR200b-5p microRNA可在NHL臨床發病數年前表達，可獨立預測SS合并或繼發NHL的發展，并能在檢測治療反應中起作用。

此外，部分SS患者也可并發血小板減少。Hu等[32]測定了特發性血小板減少性紫癜、SS合并血小板減少患者中的抗P-selectin抗體，結果提示P-selectin自身抗體可導致血小板破壞和血管內皮損傷，并且可能是導致SS患者血小板減少的致病因素。

3 展 望

自身抗體的檢測有助于自身免疫性疾病的診斷和預后判斷，同樣自身抗體在SS的診斷中亦發揮著極為重要的作用，然而針對SS的經典抗體進行診斷的陽性檢出率及敏感性并不十分理想。在過去的幾年里，人們增加對SS新的自身抗體的認識，發現它們可以為預測SS早期發病、遠期并發癥和多器官損害提供指導作用。然而，目前對新型自身抗體研究仍處于初級探索階段，未來還需要大規模驗證研究來證實它們的真實意義。