重復經顱磁刺激治療卒中后抑郁的Meta分析

劉杏琳 曾慶，2 趙一瑾，2 李榮東 陳淑萍，2 詹曉佳，2 鄒積華，2

（1.南方醫科大學珠江醫院 廣東·廣州 510280； 2.南方醫科大學康復醫學院 廣東·廣州 510280）

0 前言

重復經顱磁刺激作為一項非入侵的治療手段，在許多原因導致的抑郁癥狀的治療中顯示出其獨特的優勢。對于抑郁癥、雙向情感障礙、退伍軍人抑郁、腦外傷后抑郁、老年抑郁癥等都顯示出相對于單一藥物治療，聯合治療更具有優越性，而本文著重研究重復經顱磁在治療卒中后抑郁的療效。

卒中后抑郁多發生在腦卒中的恢復期，主要以輕、重度抑郁為主，發病年齡層多集中在30～40和61～70兩個年齡段，無配偶和經濟情況困難的人群更容易在腦卒中后抑郁。卒中后抑郁具有高發病率（20%～79%）的特點，一定程度上會降低患者的治療配合程度，延長治療時間，增加家庭醫療支出負擔，影響到患者的預后，降低患者的生存質量。

卒中后抑郁的發病機制主要有以下幾個方面：（1）基底節、丘腦等腦區受損導致腎上腺素和5-羥色胺水平變化；（2）抑制性神經遞質降低，興奮性氨基酸和谷氨酸水平上升；（3）腦源性神經營養因子降低及5-羥色胺的惡性循環；（4）腦部供血減少導致腦損傷，進而神經功能受損。（5）目前卒中后抑郁的治療主要有藥物治療、針刺聯合中藥治療、心理治療、音樂療法等，主要還是以藥物治療為主。

rTMS在治療卒中后抑郁方面，我們多采用高頻刺激受損部位的腦區，從而增加皮層興奮性，或使用低頻刺激來抑制健側腦區，從而降低該側腦區過強的興奮性，抑或是兩種方法聯合使用。rTMS在治療卒中后抑郁方面有著其可行之處，對于其療效的可信性我們采用了Meta分析的方式進行分析總結。

1 方法

1.1 檢索方法

在數據庫中檢索“SU=重復經顱磁刺激 AND SU=卒中后抑郁”，發表時間為2013年-2020年，文獻語種選擇中文，篩選出期刊文獻后再人工逐一篩選隨機對照試驗。

1.2 納入標準

選取合適的隨機對照試驗設計的研究，納入標準如下：（1）全文為中文；（2）僅對卒中后抑郁有所限制，但對病例的性別、年齡、文化水平、職業等不設限制；（3）抑郁誘因應是腦卒中，而非抑郁癥、雙相情感障礙、產后抑郁、帕金森抑郁等；（4）rTMS作為唯一干預措施；（5）評價療效的量表為漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale,HAMD)、日常生活能力量表(Activity of Daily Living Scale,ADL)、抑郁自評量表（Self-rating depression scale,SDS）、美國國立衛生研究院卒中量表(National Institute of Health stroke scale,NIHSS)簡易智力狀態檢查（Mini-mental State Examination，MMSE）、改良Barthel指數評定量表(Modified Barthel Index,MBI)；（6）是隨機對照試驗設計的研究。

1.3 排除標準

排除標準如下：（1）非中文文獻；（2）僅對卒中后抑郁有所限制，但對病例的性別、年齡、文化水平、職業等不設限制；（3）抑郁誘因應是腦卒中，而非抑郁癥、雙相情感障礙、產后抑郁、帕金森抑郁等；（4）rTMS作為除共同干預因素外的唯一干預措施；（5）評價療效的使用上述量表；（6）是隨機對照試驗設計的研究；（7）發表于2013年1月1日-2020年12月31日的文獻。

1.4 干預措施

實驗組為重復經顱磁刺激聯合藥物治療或常規治療，藥物包括米氮平、西酞普蘭、度洛西汀、氟西汀等；對照組為僅藥物治療或常規治療或藥物治療聯合假刺激。

1.5 評價指標

主要指標為HAMD和NIHSS，次要指標為抑郁緩解的程度、MBI、ADL、SDS、MMSE。

2 結果

2.1 文獻質量評估詳情

依據《Cochrane干預措施系統評價手冊》進行納入文獻的質量評估，對以下七個部分進行評估：（1）隨機序列的產生；（2）分配的隱藏；（3）對患者及實施者使用盲法；（4）對評定者實施盲法；（5）不完整的數據報道；（6）選擇性報道數據；（7）其他方面的偏倚。這七項內容分為三個等級，分別是：低風險、不確定風險和高風險。若文獻中未描述該部分的內容則默認為不確定風險。在對患者及實施者使用盲法這項文獻質量評估中，因為實驗中是否使用經顱磁刺激是顯而易見的，故而認為研究中對照組采用的干預是僅使用藥物治療或常規治療是高風險，而采用假刺激干預的研究是低風險。

26篇文獻中大多數未說明對評價者使用盲法，只有兩篇對此進行了說明，又因為其中23篇文獻的對照組采用的是單常規治療導致其無法對受試者使用盲法為不可抗因素。最終5分及以上的文獻有13篇，剩余12篇多數為中等質量的文獻，1篇低質量文獻選擇剔除，最終納入25篇文獻。

2.2 文獻搜索結果

文獻檢索及篩選根據PRISMA流程進行，初步篩選排除156篇，理由如下：（1）非卒中后抑郁的有51篇；（2）非RCT的有39篇；（3）加入了其他干預的有26篇；（4）無關文獻24篇；（5）實驗組與對照組使用的非同種藥物的有14篇；（6）正在進行中的研究有2篇，排除低質量文獻后符合要求文獻有25篇。

2.3 研究數據的特點

25篇[1-8]RCT文獻中有23篇是比較rTMS聯合藥物治療對比僅藥物治療或常規治療，有3篇是比較rTMS聯合藥物治療對比假刺激聯合藥物治療。每項研究的病例相關詳細數據信息如下（表1）。

表1：病例信息

2.4 Meta分析結果

這項薈萃分析總共納入了25篇關于重復經顱磁刺激對于治療卒中后抑郁的隨機對照實驗設計的研究。在不同的療效評價中，我選擇以下七個評價內容作為參考指標，包括 HAMD、NIHSS、MBI、ADL、SDS、MMSE、療效。

2.4.1 HAMD

在評價HAMD分值影響中，我們合并了18項研究的1699名患者，但由于異質性較高[X2=278.23,p=＜0.00001,I2=86%]，我們選用了REM模型并進行亞組分析（兩周、四周、六周、八周）。在亞組分析中，我們剔除導致異質性較高的文獻，最終在兩周試驗中合并九項研究，在四周實驗中合并11項研究，在六周試驗中合并三項研究，在八周試驗中合并四項研究。剔除異質性較高的文獻后，采用REM模型得出結果[WMD=-2.47;95%CI(-2.99–-1.96),p＜0.00001]。我們可以認為rTMS在治療卒中后抑郁時，無論是治療兩周、四周、六周，還是八周，對HAMD分值的降低都具有顯著意義。我們可以認為 rTMS確實可以改善卒中后抑郁患者的抑郁狀態（圖1）。

圖 1：HAMD

2.4.2 NIHSS

對NIHSS該項內容采用固定效應回歸模型（Fixed effect model,FED）進行亞組分析，分為兩周療程、四周療程、六周療程和八周療程，其中六周為只有一項研究。總結果顯示實驗組和對照組之間具有同質性[X2=11.85,p=0.46,I2=0%]，兩者之間的差異無統計學意義，95%的置信區間完全落在無效直線的左邊[WMD=-1.90;95%CI(-2.26–-1.54),p=0.77]。在兩周、四周和八周療程中的四項研究同樣具有同質性，分別為[X2=5.20,p=0.16,I2=42%]、[X2=4.06,p=0.54,I2=0%]、[X2=1.45,p=0.23,I2=31%]。這三項亞組分析和匯總后的加權均數差（weighted mean difference，WMD）的置信區間都落在無效直線的左邊，表明rTMS在治療卒中后抑郁中，對于NIHSS分數的降低有著顯著的影響（圖2）。

圖 2：NIHSS

2.4.3 MBI

在該項內容中，合并后的p值小于0.1，選用了隨機效應模型（random effect medel,REM），其I2=94%表明納入的研究具有高異質性，進而選擇進行亞組分析。在亞組分析中除第四周的研究數據中等同質性[X2=5.93,p=0.20,I2=33%]，其WMD值為11.41，而95%的置信區間（9.22，13.60）落在無效直線的左邊，表明重復經顱磁刺激對于MBI分值的提升在第四周具有顯著影響。但從總數據的合并結果來看，合并的異質性較高，我們選擇不合并該數據的研究（圖3）。

圖 3：BMI

2.4.4 ADL

在關于rTMS治療卒中后抑郁的ADL分值提升方面，我們合并了三項研究的數據。在采用固定效應模型后，結果顯示三項研究具有同質性[X2=1.63,p=0.44,I2=0%]，兩者之間的差異沒有統計學意義，WMD值的95%置信區間未被無效直線劃分，并落在其右側[WMD=2，88;95%CI(0，65–5.10),p=0.01]，我們可以合理認為rTMS在提升卒中后抑郁的ADL能力方面有著顯著意義（圖4）。

圖 4：ADL

2.4.5 SDS

薈萃分析結果顯示這三項研究的實驗組和對照組數據具有高異質性[X2=32.05,p=＜0.00001,I2=94%]，因此我們選擇不合并數據（圖5）。

圖 5：SDS

2.4.6 MMSE

對于rTMS是否能夠提高MMSE分值表現的問題，我們合并了兩項相關RCT文獻數據，采用FED模型結果顯示兩項研究具有高度同質性[X2=0.03,p=0.87,I2=0%]，我們有理由對這兩項數據進行合并，得到rTMS在治療卒中后抑郁中對于提升MMSE分值有顯著意義的結果[WMD=2.15;95%CI(0.70，3.60),p=0.004]（圖6）。

圖 6：MMSE

2.4.7 療效

rTMS治療卒中后抑郁時對二變量療效的影響，我們采用了FED模型的Mantel-Hoenszel計算方法計算風險比(risk ratio,RR)，結果顯示這九項研究具有同質性 [X2=13.33,p=0.10,I2=40%]，結果顯示 [RR=1.27，95%cl=1.18-1.37]我們合并的統計量具有統計學意義。根據結果（p=＜0.00001）可知，rTMS治療卒中后抑郁對疾病的治愈具有顯著影響（圖7）。

圖 7：療效

2.5 發表偏倚

為了觀察在NIHSS評價中，我們納入的8項研究均進行了偏倚風險測試。結果表明，所有研究都是均勻垂直分布，不太可能存在發表偏倚。

3 討論

在本次研究中我們可知重復經顱磁治療在兩周內對HAMD評分的影響變化不大，再第四周、第六周、第八周變化明顯。一方面，這可能與心理安慰有關。有一項針對抑郁癥患者的大型臨床研究，將藥物治療與安慰劑進行比較，結果顯示，調整抑郁癥癥狀的變化后，兩者之間沒有差異，長時間的心理暗示對情緒狀態的改變顯著，從中我們可知安慰作用在抑郁改善方面有一定的影響。另一方面，嚴重程度的卒中后抑郁有自殺傾向的患者右側大腦半球的血流灌注量明顯增高，且rTMS對于血流灌注量的降低需要長時間的刺激才能有所改變，這也使得治療時長足夠才能達到治療效果。但國內醫保政策使得病人在醫院住院周期時間段，不足以達到有效次數的周次，故而我們建議治療次數較少的病人不考慮采用常規 rTMS治療。一方面是因為有效性無法保證，另一方面也會增加患者的治療金額的負擔。George等人[9]的研究表明每天使用120%的運動閾值（10Hz，4秒的持續時間，26秒的間隔）向左側背外側前額葉皮質進行持續37.5分鐘（每次3000次脈沖）的rTMS治療3周及以上有顯著療效。

本研究納入的文獻中，有部分提到治療過程中有相當一部分患者出現頭暈、頭疼、嘔吐、癲癇發作等不良反應，而重復經顱磁刺激每次一般需要40分鐘左右。與常規劑量相比，對于急性期或其他需要快速抑制抑郁癥狀的情況下，我們也可以采用快速刺激的方法。此外，短陣快速脈沖經顱磁刺激（TBS）的刺激模式僅需要不到20分鐘，降低了時間成本，減少了患者的不良感受。然而短陣快速脈沖經顱磁刺激（TBS）在治療抑郁癥、雙相障礙、卒中后抑郁等心理疾病上的與常規重復經顱磁刺激的對比研究仍不充足，還有待考證。

針對不同頻率的rTMS治療卒中后抑郁，低頻刺激治療卒中后抑郁時，該種治療方法可以使氨基酸類神經遞質的表達達到了平衡，從而使得腦組織恢復，功能表現有所提升，另一方面，低頻rTMS治療可以降低血清IL-1、IL-1、TNF-的含量，進而使卒中后抑郁患者的全身炎癥反應減輕，抑郁狀態得到改善。在嚴婷婷[10]等人的研究中，我們可知高頻治療和低頻治療在不同癥狀改善中各有優勢。

目前卒中后抑郁的發生機制尚且不明，一般認為是心理、生物、社會共同作用的結果，藥物作用使得腦源性神經營養因子和5-羥色胺恢復平衡，營養損傷的腦組織，減輕大腦損傷，結合藥物或rTMS的心理作用，更有利于卒中后抑郁患者的恢復，故而使用聯合治療的方法會更加有效?？紤]到抑郁與人的情緒狀態密切相關，社會環境對卒中后抑郁患者的心理狀態有顯著影響，病后生活方式的改變、對疾病的接受、與他人相處方式的改變、思考問題的角度等等都會影響到卒中后抑郁患者的心理狀態，故而對于言語狀況或表達能力尚好的患者我們建議采用增加藥物治療輔助心理治療+rTMS的方案。此外，如果能夠利用磁共振成像(MRI)確認卒中損傷部分，對主要損傷區域進行頭皮表層定位能夠更準確地增強損傷部位的興奮性，抑制對側興奮區域，恢復兩個大腦半球平衡，精準刺激會更加有效地改善卒中后抑郁患者的抑郁狀態。石琴[11]研究表明藥物治療輔助心理治療對卒中后抑郁的有效率明顯比常規治療效果好，也證實了聯合治療的優勢。

總而言之，對于卒中后抑郁的患者，我們可以根據具體情況選擇對左側背外側前額葉皮質部位進行高頻刺激或低頻刺激。對于睡眠質量、認知狀態不好、程度相對更輕的患者，我們可以選擇兩周以上的每周5次，每次40分鐘的低頻刺激配合心理治療，而對于絕望狀態、有自殺傾向的患者我們可以選擇藥物治療為主，高頻刺激或iTBS模式下刺激20分鐘或間隔20分鐘多次刺激為輔的治療手段。

閱讀近期該題目的 Meta分析是發表于2019年的兩篇薈萃分析，一篇薈萃分析納入文獻僅僅只有3篇，其中一篇還是低質量文獻；另一篇薈萃分析的納入文獻時間為2015年1月到2017年10月，而本研究納入文獻數量多，質量為中高等水平，并且多篇為近兩年的研究。但本研究尚有很多不足之處需要改進，如下：（1）本文最終納入了26篇RCT文獻，高質量和中等質量文獻各一半，這影響了本文最終結果的可靠性，但由于納入研究數量較多，病例數足夠龐大，有理由抵消部分不確定性，仍然需要更多高質量文獻進行補充；（2）納入的文獻皆為中文文獻，缺少高質量的外文文獻，這對結果的客觀性造成一定的影響，為使結果更具有可信性，需要再納入外文文獻；（3）對照組采用假刺激的僅有3篇，多數對照組采用的是單常規治療的方法，增加多數的假刺激研究可以減少因為治療手段暴露造成的心理因素對研究結果的影響；（4）由于相同作者發表用同一數據發表多次，造成結果可能受一定影響。

4 結論

研究結果顯示，rTMS在治療卒中后抑郁時，對于HAMD和NIHSS分值的降低，ADL和MMSE分值的降低及療效影響均具有顯著意義，但在MBI和SDS兩方面的表現有待考證。重復經顱磁治療作為一項非入侵的治療手段具有很好的發展前景。