乳腺癌改良根治術患者術前術后抑郁評分和血清5-HT測定的臨床意義

梁結連 張武 林金兵 凌晨 劉幸清 鄒林 胡旭東

1廣東省佛山市第二人民醫院手術室 528000；2廣東省佛山市第二人民醫院胸外科528000；3廣東省佛山市第二人民醫院麻醉科 528000；4廣東省佛山市第二人民醫院檢驗科 528000

腫瘤患者由于對疾病本身的恐懼、無助以及對手術、放療、化療、靶向治療帶來的軀體不適和不良反應，加之社會因素的影響，腫瘤患者易于伴發抑郁表現。文獻報道，腫瘤患者伴發抑郁國內發病率為25%～75%，國外為13%～40%［1］。因為乳房在女性形體和性功能中的特殊意義，由于手術造成的乳房缺失或外形改變導致自我形象認識的下降，加之女性患者的特殊性格特征，特別是處于絕經前后的女性是乳腺癌的高發人群，乳腺癌患者術后的情緒問題發生率明顯高于其他癌癥［2］。抑郁情緒會降低乳腺癌患者的治療依從性、術后康復，影響乳腺癌患者及其家庭的生活質量，同時抑郁還導致機體免疫功能下降，增加術后復發和轉移的風險，進而影響遠期預后［3］。因此，對于乳腺癌患者，及時診斷腫瘤伴發抑郁，采取相應的干預措施，具有十分重要的臨床意義。

各種抑郁量表的應用可以對于是否伴發抑郁進行初步的篩選，然而各種抑郁量表需要患者的配合，不具有普遍的可操作性，而且其特異度和靈敏度有限。國外研究證實，抑郁癥患者的血清5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）水平下降［4］，采用5-HT 再攝取抑制劑可以明顯改善抑郁癥狀。是否可以通過血清5-HT 水平的檢測作為腫瘤患者伴發抑郁的篩選輔助指標，目前國內外未見報道。本研究對擬行手術治療的乳腺癌患者術前和術后血清5-HT 的水平進行檢測，并與其術前和術后的漢密爾頓抑郁量表評分進行比較分析，為評估血清5-HT檢測在乳腺癌患者中的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般情況

1.1.1 病例選擇 選擇2019年1月至2020年7月在佛山市第二人民醫院乳腺外科就醫，擬行擇期手術治療的乳腺癌患者60 例，體質量范圍41～68 kg，乳腺癌的診斷嚴格按照《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范（2017版）》的標準，經過病理學檢驗后確診。擇期乳腺癌手術，手術方式根據患者的病理結果和術中腫瘤的情況結合患者的意見行乳腺癌改良根治術。所有參與者獲得參與研究和實施手術、麻醉與術后鎮痛的書面知情同意書。本研究經過佛山市第二人民醫院倫理委員會批準。納入標準：（1）美國麻醉醫師協會（American Society of Anesthesiologist，ASA）分級Ⅰ～Ⅲ級，腫瘤學TNM 分級I～Ⅲ級；（2）年齡范圍40～60歲，手術方式均為首次行乳腺癌改良根治術；（3）所有患者術前無感染發熱；（4）無肝臟、肺臟、顱內等遠處轉移；（5）無自身免疫性疾病；（6）無內分泌、代謝性疾病；（7）肝腎功能正常；（8）近期無服用皮質醇激素和免疫抑制劑。排除標準：診斷為乳腺癌晚期；伴心、肺、腦、肝、腎、內分泌等其他疾病；酒精、毒品濫用和依賴者；使用抗抑郁藥者；使用5-HT 受體拮抗劑（如托烷司瓊）；不能配合完成抑郁評分量表的患者。

1.1.2 病例分組 采用17 項版漢密爾頓抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HAMD）在術前1 d 對患者進抑郁癥狀程度評分，將患者按照HAMD 評分分級分為嚴重抑郁組、肯定有抑郁癥組、可能有抑郁組和無抑郁組。

1.2 方法

1.2.1 麻醉鎮痛和手術方法 采用氣管插管靜脈吸入復合全身麻醉，常規進行無創血壓、穿戴式動態心電圖、心率、脈搏血氧飽和度、呼氣末CO2以及腦電雙頻指數監測儀（BIS）實時監測，建立靜脈通路后，采用丙泊酚靶控輸注誘導，丙泊酚的血藥濃度設定為4.00 μg/ml，患者意識消失后靜脈注射地佐辛0.15 mg/kg，順式阿曲庫胺0.20 mg/kg，3 min 后肌松完善后行氣管內插管，術中調節丙泊酚血藥濃度為1.50 μg/ml，靜脈持續泵注瑞芬太尼0.10～0.15 μg/（kg·h）和吸入1%～2%七氟烷維持麻醉。術中間斷靜脈注射順式阿曲庫胺維持肌松。氣管內插管接Drager Fabius Primus 麻醉機行機械通氣。調整丙泊酚泵注速度和七氟烷吸入濃度，維持BIS 值在45～55 之間，維持生命體征穩定。術畢，患者清醒后拔除氣管導管，在復蘇室恢復后送返病房。

1.2.2 術后鎮痛方法 全部患者術后接受靜脈自控鎮痛，鎮痛泵采用容量100 ml 的一次性機械泵（揚子美迪，江蘇），設置背景輸注2 ml/h，單次泵注藥量0.5 ml，鎖定時間15 min。鎮痛藥配方：地佐辛注射液（江蘇揚子江藥業有限公司，批號：16101421）40.0 mg，生理鹽水100 ml，注入鎮痛泵內。術畢前20 min 靜脈注射地佐辛2.5 mg 作為負荷量，術畢即刻接鎮痛泵，維持鎮痛2 d。

1.2.3 手術方法 為了避免手術方式對研究結果影響，全部選擇實施乳腺癌改良根治術的患者。手術方式的選擇根據患者術中冰凍切片的病理、免疫組化結果和腫瘤的大小、浸潤以及轉移情況，并結合手術前患者的意見。如果術前發現腋窩淋巴結，則同時實施腋窩淋巴結清掃術。如果腋窩淋巴結陰性，則實施前哨淋巴結活檢術。

1.2.4 血清5-HT 水平測定 試劑盒購買于上海酶聯生物科技有限公司，產品編號：ml057425，批號20181203。酶聯免疫檢測儀（RJ17DG5033A）由北京中西華大科技有限公司提供，波長范圍：400～750 mm，讀數范圍：0.000～4.000 Abs。測定方法和步驟：（1）根據待測樣品數量加上標準品的數量決定所需的板條數。每個標準品和空白孔建議做復孔。每個樣品根據自己的數量來定，能使用復孔的盡量做復孔。標本用標本稀釋液1∶1稀釋后加入50 μl于反應孔內。（2）加入稀釋好后的標準品50 μl于反應孔、加入待測樣品50 μl于反應孔內。立即加入50 μl的生物素標記的抗體。蓋上膜板，輕輕振蕩混勻，37 ℃溫育1 h。（3）甩去孔內液體，每孔加滿洗滌液，振蕩30 s，甩去洗滌液，用吸水紙拍干。重復此操作3 次。如果用洗板機洗滌，洗滌次數增加1 次。（4）每孔加入80 μl 的親和鏈酶素-HRP，輕輕振蕩混勻，37 ℃溫育30 min。（5）甩去孔內液體，每孔加滿洗滌液，振蕩30 s，甩去洗滌液，用吸水紙拍干。重復此操作3 次。如果用洗板機洗滌，洗滌次數增加1 次。（6）每孔加入底物A、B 各50 μl，輕輕振蕩混勻，37 ℃溫育10 min。避免光照。（7）取出酶標板，迅速加入50 μl終止液，加入終止液后應立即測定結果。（8）在450 nm 波長處測定各孔的OD 值。（9）根據檢測的樣本和標準瓶的OD值，計算出血清5-HT濃度。

1.3 觀察指標 （1）在研究實施前，由佛山市第二人民醫院的心理門診醫師專門培訓2 名病房護士，熟悉HAMD，不參與其他研究。分別于術前1 d 和術后7 d 采用HAMD 對患者進行詢問，采用交談與觀察的方式，采集抑郁評分量表數據，并記錄抑郁量表的分數，并取兩個數據的平均值。采用17項版，將抑郁評分分為4個等級：HAMD 總分＞24 分，可能為嚴重抑郁；HAMD 總分在17～24 分，肯定有抑郁癥；HAMD 總分在7～17 分，可能有抑郁癥；HAMD 總分＜7分，無抑郁。（2）所有患者在手術前1 d以及手術后7 d抽取肘部靜脈血3 ml，放入抗凝試管中，0～4 ℃放置至血液凝固，1 500 r/min 離心15 min 后（離心半徑20 cm）采取血清，-30 ℃低溫冰箱保存。采用酶聯免疫吸附法測定血清5-HT水平。

1.4 統計學處理 采用SPSS 23.0軟件行統計學處理，符合正態分布的計量資料以（±s）表示，術前術后比較采用配對t檢驗，不同程度抑郁患者的比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用S-N-K法。計數資料釆用χ2檢驗，等級資料采用秩和檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 乳腺癌患者術前術后抑郁嚴重程度和患病率的比較 術前1 d 可能為嚴重抑郁的患者0 例，肯定有抑郁癥患者12 例（20.0%），可能有抑郁的患者22 例（36.7%），無抑郁癥的患者26 例（43.3%）；術后7 d 可能為嚴重抑郁的患者0 例，肯定有抑郁癥17 例（28.3%），可能有抑郁28 例（46.7%），無抑郁癥15 例（25.0%）。患者術后抑郁的患病率和抑郁程度明顯高于術前，差異有統計學意義（Z=1.95，P=0.049 6）。

2.2 乳腺癌患者術前1 d 與術后7 d 血清5-HT 水平的比較 不同抑郁程度的患者術后7 d血清5-HT水平明顯低于術前1 d，差異有統計學意義（P＜0.05）。術前1 d 和術后7 d 不同抑郁程度的患者的血清5-HT 水平明顯不同，差異有統計學意義（均P＜0.05）；肯定有抑郁癥患者的血清5-HT 水平低于可能有抑郁的患者和無抑郁的患者（均P＜0.05），可能有抑郁的患者低于無抑郁的患者（均P＜0.05）。見表1。

表1 3組改良乳腺癌手術患者術前1 d和術后7 d的血清5-HT水平（nmol/L，± s）

表1 3組改良乳腺癌手術患者術前1 d和術后7 d的血清5-HT水平（nmol/L，± s）

注：5-HT 為5-羥色胺；3 組術前1 d 比較，F=37.11，P＜0.000 1，3 組術后7 d 比較，F=34.48，P＜0.000 1；與無抑郁組比較，aP＜0.05，與可能有抑郁組比較，bP＜0.05，與肯定有抑郁組比較，cP＜0.05

組別肯定有抑郁組t值2.88 P值0.007 6可能有抑郁組3.95 0.000 3無抑郁組時間術前1 d術后7 d術前1 d術后7 d術前1 d術后7 d例數12 17 22 28 26 15血清5-HT水平110.43±12.35ab 98.65±9.65ab 126.97±15.57ac 112.47±10.36ac 153.24±16.16bc 131.53±14.05bc 4.34 0.000 1

3 討 論

本研究對乳腺癌患者采用17 項HAMD 進行抑郁癥狀程度的評定，發現術前無重度抑郁的患者，肯定有抑郁癥的患者為12 例（20.0%），可能抑郁的患者22 例（36.7%），正常的患者26 例（43.3%），說明多數乳腺癌患者術前存在不同程度抑郁的情況，與其他研究結果一致［2，5-6］。面對患有乳腺癌這一應激事件，56.7%的患者表現出不同程度的抑郁癥狀，而36.7%患者則無抑郁癥狀。研究發現，乳腺癌患者對應激事件的敏感性與其基因有關，經歷應激生活事件后那些帶有高危險基因的患者更容易發生抑郁的情況［5］。乳腺癌手術患者對手術本身、術后疼痛和形體改變的擔心，更易發生抑郁［6］。研究發現，乳腺癌的手術方式與抑郁的發生有關，改良根治術抑郁率較保乳術高，而且在女性絕經前后更容易產生情緒的改變［7］。因此選擇40～60歲接受乳腺癌根治術的患者參與本研究，以避免上述因素導致研究結果的偏倚。

本研究還發現，乳腺癌根治術患者手術后抑郁程度加重，患病率增加，肯定為抑郁的患者為17 例（28.3%），可能抑郁的患者28例（46.7%），無抑郁的患者15例（25.0%）。總體存在抑郁情況的患者占75.0%，提示，由于受到手術應激反應的打擊、麻醉藥物的影響、術后疼痛的刺激，盡管患者接受了術后鎮痛治療，仍然加重了患者術后抑郁的癥狀及抑郁的患病率［8］。研究發現，丙泊酚、七氟烷以及阿片類藥物可以導致患者術后抑郁的發生［8-10］。同時由于乳腺癌根治術需要切除乳房，使得手術后患者的女性特征缺失，身體發生了形體的改變，自我形象的自豪感消失，對未來家庭生活和社會活動的擔憂，易產生抑郁的情緒改變。

乳腺癌患者由于對后期化療、放療等治療的不良反應和對腫瘤預后的持續擔心，加之乳腺癌患者普遍存在工作、生活壓力過大，絕經前后的激素水平變化，導致患者的抑郁癥狀加重，抑郁的發病率增加［11］。因此，對于乳腺癌患者，多數存在一定程度的抑郁，而且在術后加重，應在術前和術后對患者采取積極心理干預、完善鎮痛等綜合措施，盡力減輕和減少抑郁的發生［12-14］。

腫瘤伴發抑郁狀態不但直接影響乳腺癌術后的康復過程，也影響患者及其家庭的生活質量，患者的治療依從性差，進而影響治療效果。而且抑郁可以降低機體的免疫功能，增加乳腺癌患者術后復發和轉移的風險，嚴重抑郁可發生自殺。因此對于乳腺癌患者，應在手術治療前對其是否伴隨抑郁狀態進行篩選和診斷，并根據抑郁程度和主要社會心理因素進行相應的干預與適當的治療［3］。然而，目前臨床上只能應用抑郁評分量表來判定是否存在抑郁狀態［2，5］。但應用抑郁評分量表進行評估時存在許多不足，如耗時長、患者依從性差、受影響因素多，并且存在一定的主觀性，其特異度和靈敏度有限。因此，臨床上尋找能鑒別并評估乳腺癌患者是否伴有抑郁及嚴重程度的客觀指標尤為重要［15］。

5-HT 亦稱血清素，是腦內一種重要的神經遞質，參與調節一系列生理及心理活動，如情緒、認知、生物周期節律等的重要神經遞質，在抑郁的發病過程中起重要作用［16］。其可以通過血腦屏障，因此腦內5-HT水平與5-HT的儲存、代謝以及血5-HT 水平有很高的一致性，因此測定血5-HT水平常被用來間接表示中樞神經5-HT的水平［4，16］。有研究證實，抑郁患者的血5-HT水平明顯降低，采用選擇性5-HT再攝取抑制劑，可提高機體的5-HT 水平，有效改善抑郁癥狀，目前已經作為抑郁癥患者的一線治療藥物［17］。

本研究結果提示，乳腺癌患者中，無論是術前1 d 還是術后7 d，患者的抑郁癥狀與血清5-HT 水平呈相反關系，肯定有抑郁的患者血清5-HT水平低于可能有抑郁的患者，可能有抑郁的患者低于無抑郁的患者。且隨抑郁程度的加重，血清5-HT水平逐漸降低。初步證實，血清5-HT水平與乳腺癌患者的抑郁程度具有密切的關系。

抑郁癥與5-HT 功能低下有關［4，16，18］。近年發現產后抑郁癥患者在產后1 周內的血清5-HT 水平顯著低于正常產婦［19］。本研究于術前1 d 和術后7 d 檢測乳腺癌患者血清5-HT 的水平，結果與上述研究一致。有研究結果顯示血清5-HT 水平與HAMD 總分和抑郁評分呈顯著負相關［20］。而且近期國外研究發現，血漿游離的5-HT可以作為乳腺癌復發的早期生物標志［21］。而且我們前期研究發現，乳腺癌術前抑郁可以降低術后靜脈鎮痛效果，通過術前抑郁量表和5-HT 的判定，可以實施個性化鎮痛，提高鎮痛效果［22］。因此，予以乳腺癌患者測定血清5-HT水平具有明顯的臨床意義，可以作為判斷乳腺癌患者抑郁狀況的生物學指標，結合術前的HAMD，可以更好地評估乳腺癌患者的抑郁狀態，特別適用于無法完成HAMD 的患者。但是血清5-HT 水平是否能準確反應中樞的5-HT 水平，目前尚無定論。因此，血清5-HT 是否可以作為乳腺癌患者抑郁程度判斷的生物學標志有待進一步研究。

利益沖突：作者已申明文章無相關利益沖突。