培元固本、化痰祛瘀法治療缺血性腦卒中后血管性癡呆的臨床效果

劉曉麗 姜永霞 陳麗萍 常輝 符大勇 周建國 趙燕云

1南京中醫藥大學連云港附屬醫院康復科，江蘇 222004；2南京中醫藥大學連云港附屬醫院放射科，江蘇 222004；3南京中醫藥大學連云港附屬醫院藥學部，江蘇 222004

隨著我國人口老齡化程度的加重，腦卒中的發病率呈現出逐年攀升的趨勢，尤以缺血性腦卒中的發生率增加更為明顯［1］。同時由腦卒中所引發的認知功能障礙也明顯增加，血管性癡呆是目前最為常見的非變性病癡呆，定義為腦血管疾病所引起的、以認知功能和智能障礙為主要表現的綜合征［2-3］。癡呆可導致患者生活能力明顯下降，給社會和家庭帶來沉重的負擔。腦卒中后認知功能障礙的治療亦越來越受到社會及醫療衛生機構的重視。據此，針對南京中醫藥大學連云港附屬醫院收治的腦卒中后癡呆患者采用培元固本、化痰祛瘀法并配合綜合的康復訓練治療，取得滿意療效，現總結如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2018 年11 月至2020 年12 月南京中醫藥大學連云港附屬醫院康復科收治的缺血性腦卒中恢復期后血管性癡呆患者60 例，男38 例，女22 例，年齡范圍37～75 歲，年齡（54.8±12.6）歲，病程30～90 d。納入標準：⑴符合西醫及中醫診斷標準，并辨證屬腎元虧虛、痰瘀互結而致腦竅失養者；⑵有明確的缺血性腦卒中史；⑶該次缺血性腦卒中事件前無智能障礙；⑷病程為1～6 個月；⑸年齡35～75 歲。排除標準：⑴合并有全身嚴重器質性疾患，如心、肝、腎等疾患及其他代謝性疾病者；⑵合并有精神障礙者，如抑郁癥；⑶合并有嚴重的失語、失認等無法進行相關評定者。依據隨機數字表法分為治療組和對照組，各30 例。兩組患者年齡、性別、病程等一般資料相比，差異均無統計學意義（均P＞0.05），具有可比性。

本研究由南京中醫藥大學連云港附屬醫院醫學倫理委員會審核通過（倫理審查號：2018倫理審查KY-01），并經患者及家屬知情同意并簽知情同意書。

1.2 診斷標準 西醫診斷標準（血管性癡呆）［4］：⑴中國癡呆的專家共識，癡呆依據MMSE測定法（積分）為≤24分（中學及以上），≤20 分（小學）；⑵新近發生的缺血性腦卒中（病程1～6 個月）；⑶癡呆發生在缺血性腦卒中后，癡呆與缺血性腦卒中相關聯。

中醫診斷標準：符合癡呆的診斷標準，并證屬腎元虧虛、痰瘀互結而致腦竅失養者，癡呆的診斷標準參照《老年呆病（老年癡呆）的中醫臨床診斷及療效評定標準》中的8 項心理活動中記憶、計算、判定及其他5 項中的一項即可診斷，并明確與缺血性腦卒中有關。

1.3 治療方法 對照組采用一般治療：阿司匹林腸溶片（商品名為拜阿司匹靈，德國拜耳醫藥保健公司生產，批準文號為國藥準字J20130078）0.1 g、qn，阿托伐他汀鈣片（商品名為立普妥，美國輝瑞制藥有限公司生產，批準文號J20070061）20 mg、qn。治療組在此基礎上加用培元固本、化痰祛瘀的中藥湯劑治療，處方如下：熟地黃20 g、丹參10 g、肉蓯蓉15 g、茯苓15 g、石菖蒲9 g、制膽星9 g、制半夏12 g、川芎10 g、全蟲6 g、赤芍藥10 g、遠志10 g、三七6 g。兩組患者均進行常規治療：針對肢體功能障礙及其他功能障礙進行康復訓練、針灸、推拿及營養支持治療等，所用藥物中沒有機理類似的中藥制劑。兩組均治療1 個月，1 個月后兩組均只采用一般治療及控制危險因素等口服藥物治療。

1.4 觀察指標 治療前后均進行量表評定及常規磁共振磁敏感加權T2 加權血管成像（T2 star weighted angiography，SWAN）序列檢查，評價時間為治療后1 個月及6 個月（10 d 為1 個療程，3 個療程）。療效評價包括簡易精神狀態檢查量表（Mini-Mental State Examination，MMSE）及蒙特利爾認知評估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）及日常生活能力評分量表（Activity of Daily Living Scale，ADL）評分以及中醫癥候學評分［5］，具體如下。⑴智能檢測：采用MMSE、MoCA 測定患者智能狀態。⑵采用ADL 評價其日常生活能力。⑶中醫癥候臨床有效率的評定：采用《老年呆病（老年癡呆）的中醫臨床診斷及療效評定標準》；基本痊愈：積分增加≥64 分；顯效：16 分≤積分增加＜64 分；有效：9 分≤積分增加＜16 分；無效：積分增加＜9 分；惡化以及病情加重：積分減少或死亡（積分增加為治療前總積分-治療后總積分）。⑷SWAN 序列測定腦微出血（cerebral microbleeds，CMBs）數量：CMBs 病灶定義為直徑2～5 mm、邊緣清楚的圓形或斑點狀低信號，并排除小靜脈及鈣化灶。

1.5 統計學方法 采用SPSS 20.0 軟件包進行數據的統計分析，計量資料經Shapiro-Wilk 檢驗符合正態分布，以（±s）表示，兩組比較行獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗，多組比較采用單因素方差分析。計數資料以例（率）表示，采用χ2檢驗，有序變量采用秩和檢驗，無序變量采用χ2檢驗，P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組MMSE、MoCA、ADL 評分比較 治療組MMSE、MoCA、ADL 評分均明顯優于對照組（均P＜0.05）。見表1。

表1 兩組缺血性腦卒中恢復期后血管性癡呆患者治療前、后MMSE、MoCA、ADL評分比較（分，± s）

表1 兩組缺血性腦卒中恢復期后血管性癡呆患者治療前、后MMSE、MoCA、ADL評分比較（分，± s）

注：對照組口服阿司匹林腸溶片0.1 g，每晚1粒，口服阿托伐他汀鈣片20 mg，每晚1粒；治療組在此基礎上加用培元固本、化痰祛瘀的中藥湯劑治療；兩組患者均進行一致的康復訓練及基礎疾病的治療。MMSE為簡易精神狀態檢查量表，MoCA為蒙特利爾認知評估量表，ADL為日常生活能力評分量表

MMSE MoCA ADL組別例數 治療后1個月56.50±12.40 53.83±14.18 0.776 4 0.440 7治療組對照組t值P值治療后1個月18.13±4.13 16.70±4.26 1.320 1 0.192 0治療后6個月19.57±4.33 17.33±3.99 2.587 9 0.012 2治療前13.30±5.54 12.27±5.78 0.704 6 0.483 9治療后6個月76.50±14.42 67.50±14.42 2.417 3 0.018 8 30 30治療前15.53±3.89 15.23±4.41 0.279 4 0.781 0治療后1個月15.33±5.14 13.67±4.96 1.272 9 0.208 1治療后6個月17.63±5.41 14.95±4.82 2.025 9 0.047 4治療前43.33±12.05 42.00±12.77 0.414 9 0.679 7

2.2 兩組中醫癥候臨床有效率比較 治療組愈顯率及總有效率均優于對照組，見表2。

表2 兩組缺血性腦卒中恢復期后血管性癡呆患者中醫癥候臨床有效率比較

2.3 兩組治療前后CMBs 數目比較 治療組治療前后CMBs 數目差異無統計學意義（P＞0.05），但對照組治療后CMBs 數目顯示增加（P＜0.05）；兩組治療后CMBs 數目比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組缺血性腦卒中恢復期后血管性癡呆患者治療前后CMBs數目比較（± s）

表3 兩組缺血性腦卒中恢復期后血管性癡呆患者治療前后CMBs數目比較（± s）

注：對照組口服阿司匹林腸溶片0.1 g，每晚1粒，口服阿托伐他汀鈣片20 mg，每晚1 粒；治療組在此基礎上加用培元固本、化痰祛瘀的中藥湯劑治療；兩組患者均進行一致的康復訓練及基礎疾病的治療。CMBs為腦微出血

組別治療組對照組t值P值例數30 30治療前7.03±2.81 7.27±2.27-0.364 0.717治療后6.88±2.05 8.42±2.01-2.938 0.005 t值0.236-2.077 P值0.814 0.042

3 討 論

血管性癡呆患者特征表現為記憶力減退和認知功能障礙，病理特征也可表現為彌散性大腦皮質萎縮引起的老年斑、Tau 蛋白聚集形成神經元纖維纏結、神經細胞外β 淀粉樣蛋白異常沉積等［5］，由于長期高血壓導致腦部高灌注狀態、急性局部腦組織缺血、長期腦血流低灌注以及衰老等均可導致血腦屏障功能障礙，引起腦血管結構改變、腦功能改變而致血管性癡呆［6-8］。中醫認為腦為精神情志活動的主要場所，腦卒中所致智能障礙的病理基礎是：在缺血性腦卒中過程中，患者常病程日久，勞倦內傷導致腎元虧虛，無以化髓充腦而致腦竅失養；津液輸布失常，痰濁內生，瘀血內阻，痰瘀互結，腦絡閉阻。痰瘀互結日久，腎元虧虛于下，腦髓虧虛于上而致癡呆愈發嚴重。故以補腎固本化痰祛瘀通竅為法，選方中熟地黃、肉蓯蓉補虛培元、益智固本、生精化髓充腦、遠志安神益智以治本；配以石菖蒲豁痰開竅、制半夏燥濕化痰、制膽星清化痰熱、茯苓健脾共奏祛痰之功，川芎、赤芍、全蟲、三七活血祛瘀以通腦脈而治標；全方以補腎固本化痰祛瘀通竅達到治療認知障礙的目的。有研究認為，中藥含有多種有效成分，各有效成分可以通過多種藥理途徑和藥效作用靶點來發揮治療疾病的作用［9-12］。在選方中，熟地黃能夠補益肝腎，補虛培元用作君藥；現代研究認為，熟地黃含有5-羥甲基糠醛（5-hydroxymethylfurfural，5-HMF），5-HMF 目前是中藥炮制原理研究的主要活性成分，具有改變血液流變性和神經保護作用，同時有抗心肌缺血、抗氧化、降血糖等作用［13-16］。遠志-石菖蒲具有開竅醒神、安神益智的功效。羅虹等［17］通過藥物化學成分分析，遠志-石菖蒲主要有效成分12 個，其有效成分治療認知障礙疾病涉及多個活性成分、靶標以及通路，尤其是通過P13K-Akt 信號通路、ErbB 信號通路、雌激素信號通路等發揮作用而治療認知障礙疾病。有研究發現，這一藥對的主要活性成分遠志皂苷元以及β-細辛醚可以降低細胞凋亡率，能夠保護海馬神經元，在實驗動物的學習記憶能力等方面起到增強作用，并且能夠改善認知障礙合并糖尿病的大鼠的學習記憶功能［16-20］。另一藥對川芎-赤芍是活血祛瘀的常用藥對，川芎辛溫發散，能行血中氣滯，赤芍苦寒，起涼血散瘀之功；二藥合用，能增強活血化瘀之功。藥理研究表明，川芎、赤芍的活性成分對神經系統有很好的療效，川芎、赤芍兩藥配伍可以減輕內質網應激依賴的凋亡信號通路，抑制神經元凋亡，減輕腦缺血，還可以升高腦缺血再灌注大鼠外周血膠質纖維酸性蛋白、血管內皮生長因子（vascular endothelial grotwh factor，VEGF）、血管生成素的水平，能夠修復神經元，保護細胞［21-23］。

本研究中，中醫臨床愈顯率80.0%，總有效率達96.7%，療效明顯優于對照組，MMSE 是目前最廣泛應用于臨床的檢查量表，已經被推薦應用于癡呆的篩查，MoCA 由Nasreddine 在2004 年制定，參考MMSE，國內外多項研究顯示其在臨床應用時較MMSE 靈敏度高，尤其是對輕度認知障礙的患者，但特異度略低。本研究結合MMSE及MoCA的優缺點，聯合評價治療前后，體現了客觀化的原則，從結果來看，治療組明顯優于對照組。在治療過程中，本方能夠明顯改善心慌不適、頭暈煩躁，坐立不安，心煩易怒、情緒不穩、失眠等非智能障礙癥狀，明顯提高患者ADL 水平，改善患者生活質量，能使患者更好地回歸生活、學習。本研究患者行頭顱SWAN 檢查發現，CMBs數量尤其是皮層下白質病變的程度與腦卒中患者智能障礙程度呈明顯正相關，初步說明了患者白質廣泛性微出血與認知障礙相關，治療組治療前后CMBs 數量的變化不大，但對照組治療前后CMBs 數量變化差異有統計學意義（P＜0.05），對照組患者有3 例在病程半年以后出現MMSE 評分降低，提示如不積極治療，腦卒中后認知障礙有可能進一步加重，中藥治療能在一定程度上延緩腦小血管病變的進程，改善患者認知功能。但使用培元固本、化痰祛瘀法治療能否使CMBs數量發生改變甚至減少，還需做進一步隨訪觀察研究。

利益沖突：作者已申明文章無相關利益沖突。