益生菌在某院新生兒中的超說(shuō)明書用藥情況

胡喜華

鄭州大學(xué)附屬洛陽(yáng)中心醫(yī)院藥學(xué)部，河南 471003

超說(shuō)明書用藥為藥物應(yīng)用超出藥品說(shuō)明書界定范圍，具體為超出合適劑量、合適年齡、合理給藥途徑以及適應(yīng)證等［1］。益生菌是予以一定能益于患者健康的活性微生物。相關(guān)研究、實(shí)驗(yàn)等結(jié)果指出，益生菌定殖于胃腸道，可發(fā)揮生物屏障、化學(xué)屏障和免疫調(diào)節(jié)等多項(xiàng)功能［2］。全球范圍內(nèi)將益生菌用于兒童疾病，包括敗血癥、過(guò)敏性疾病、新生兒黃疸、壞死性小腸結(jié)腸炎等，多為超適應(yīng)證用藥［3］。新生兒各個(gè)器官尚未發(fā)育成熟，藥物代謝與其他年齡段不同，更不同于成人［4］。目前，臨床關(guān)于新生兒藥物治療相關(guān)研究數(shù)據(jù)較少，致使新生兒超說(shuō)明書狀況較為顯著。本研究回顧性選取鄭州大學(xué)附屬洛陽(yáng)中心醫(yī)院185 例應(yīng)用益生菌新生兒作為研究對(duì)象，分析益生菌超說(shuō)明書用藥現(xiàn)狀，以期為新生兒合理應(yīng)用益生菌提供可參考依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性收集鄭州大學(xué)附屬洛陽(yáng)中心醫(yī)院2019 年1 月至2020 年1 月應(yīng)用益生菌新生兒185 例資料，男96 例，女89 例，年齡范圍為14～27 d，年齡（20.68±3.16）d，體質(zhì)量范圍為2 925.7～3 057.5 g，體質(zhì)量（2 991.67±29.90）g。納入標(biāo)準(zhǔn)：生命體征穩(wěn)定者。排除合并先天性心臟病者、研究藥物過(guò)敏者。本研究通過(guò)鄭州大學(xué)附屬洛陽(yáng)中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法 利用Excel 2010 軟件對(duì)相關(guān)數(shù)據(jù)按照模板予以標(biāo)準(zhǔn)化與統(tǒng)一化，依ICD-10 標(biāo)準(zhǔn)對(duì)診斷標(biāo)準(zhǔn)予以統(tǒng)一，依據(jù)藥品通用名對(duì)藥品名稱予以規(guī)范，統(tǒng)一整理用藥起止時(shí)間，后統(tǒng)計(jì)整理益生菌臨床診斷、頻次、劑量、品種等；結(jié)合每種益生菌說(shuō)明書與臨床應(yīng)用指南分析新生兒應(yīng)用益生菌超說(shuō)明書現(xiàn)狀。

1.3 觀察指標(biāo) （1）分析益生菌超說(shuō)明書的用藥類型。（2）分析益生菌總體應(yīng)用狀況。（3）分析益生菌超說(shuō)明書應(yīng)用狀況。（4）分析益生菌應(yīng)用臨床診斷狀況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，行χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 超說(shuō)明書用藥類型 超說(shuō)明用藥類型主要為超適應(yīng)證、超給藥頻次、超給藥劑量以及超年齡，由高到底分別為超適應(yīng)證98.38%（182/185）、超給藥劑量41.08%（76/185）、超年齡25.41%（47/185）、超給藥頻次1.62%（3/185）。益生菌應(yīng)用方式均為口服，無(wú)超給藥途徑。

2.2 總體應(yīng)用狀況 本研究中納入研究應(yīng)用益生菌新生兒中共應(yīng)用11 種益生菌，而益生菌劑型為膠囊劑、片劑、散劑、顆粒劑，有酪酸梭菌活菌片、酪酸梭菌活菌散、酪酸梭菌腸球菌三聯(lián)活菌片、雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片、蠟樣芽孢桿菌片、雙歧桿菌四聯(lián)活菌片、地衣芽孢桿菌活菌膠囊、布拉氏酵母菌散與枯草桿菌二聯(lián)活菌顆粒、雙歧桿菌三聯(lián)活菌腸溶膠囊、酪酸梭菌二聯(lián)活菌散。

2.3 超說(shuō)明書益生菌的應(yīng)用狀況 超年齡中占比高的益生菌分別為酪酸梭菌腸球菌三聯(lián)活菌片51.06%、蠟樣芽孢桿菌片23.40%、雙歧桿菌四聯(lián)活菌片19.15%；超給藥劑量占比高的益生菌主要為酪酸桿菌活菌片92.11%；超給藥頻次占比高的益生菌分別為地衣芽孢桿菌活菌膠囊66.67%、酪酸梭菌活菌散33.33%，超適應(yīng)證占比最高為雙歧桿菌四聯(lián)活菌片21.98%，其次為雙歧桿菌三聯(lián)活菌腸溶膠囊12.09%。具體見表1。

表1 新生兒益生菌超說(shuō)明書用藥類型及應(yīng)用狀況[185例，例（%）]

2.4 臨床診斷狀況 符合益生菌適應(yīng)癥占比1.62%（3/185），即新生兒腹瀉0.54%（1/185）、胃腸炎或胃腸功能紊亂0.54%（1/185）、消化不良0.54%（1/185）；超適應(yīng)證占比98.38%（182/185），為新生兒黃疸33.51%（62/185）、早產(chǎn)兒22.70%（42/185）、肺炎14.05%（26/185）、敗血癥與窒息7.03%（13/185）、新生兒小腸壞死性小腸結(jié)腸炎3.24%（6/185），其他17.84%（33/185）。

3 討 論

3.1 超說(shuō)明書類型 隨著對(duì)益生菌研究的持續(xù)進(jìn)展，其臨床應(yīng)用范圍逐漸擴(kuò)大，同時(shí)超說(shuō)明書用藥狀況日趨顯著，尤其是新生兒。本研究對(duì)新生兒應(yīng)用益生菌的超說(shuō)明書類型予以總結(jié)，結(jié)果顯示，超說(shuō)明用藥類型主要為超適應(yīng)證、超給藥頻次、超給藥劑量以及超年齡，由高到底分別為超適應(yīng)證98.38%、超給藥劑量41.08%、超年齡25.41%、超給藥頻次1.62%，說(shuō)明益生菌超說(shuō)明書應(yīng)用較為常見，其中最為常見超說(shuō)明書類型為超適應(yīng)證，其次為超給藥劑量與超年齡，最后為超給藥頻次。

3.2 超年齡 超年齡為與說(shuō)明書中限定應(yīng)用年齡不匹配，應(yīng)用未明確說(shuō)明兒童用量、用法藥品為超年齡用藥。本研究中納入益生菌共11 種，其中超年齡占比依次為酪酸梭菌腸球菌三聯(lián)活菌片51.06%、蠟樣芽孢桿菌片23.40%、雙歧桿菌四聯(lián)活菌片19.15%。蠟樣芽孢桿菌片說(shuō)明書中僅說(shuō)明成人用量、用法，兒童遵醫(yī)囑/酌情減量；雙歧桿菌四聯(lián)活菌片僅標(biāo)注成人用量、用法。若醫(yī)院存在可代替藥品，避免超年齡用藥。

3.3 超給藥頻率、超給藥劑量 超給藥劑量是超出/減少說(shuō)明書中規(guī)定劑量±20%用藥狀況；超給藥頻次是未依據(jù)說(shuō)明書中給藥頻次用藥狀況。本研究結(jié)果中顯示，超給藥劑量占比高的益生菌主要為酪酸桿菌活菌片92.11%；超給藥頻次占比高的益生菌分別為地衣芽孢桿菌活菌膠囊66.67%、酪酸梭菌活菌散33.33%。說(shuō)明書為藥物選擇和劑量計(jì)算等主要參考資料。本研究中納入益生菌說(shuō)明書中部分益生菌說(shuō)明書中并未標(biāo)注關(guān)于兒童用法內(nèi)容，部分益生菌說(shuō)明書中僅僅標(biāo)明幾歲之下兒童用量用法，增加了說(shuō)明書的局限性，同時(shí)增加臨床工作難度，致新生兒超給藥劑量與超給藥頻次現(xiàn)狀逐漸普遍。

3.4 超適應(yīng)證 本研究納入研究對(duì)象中，符合益生菌適應(yīng)證占比為1.62%，即新生兒腹瀉、胃腸炎或胃腸功能紊亂、消化不良；超適應(yīng)證占比98.38%，提示益生菌在臨床應(yīng)用中多為超適應(yīng)證用藥。（1）壞死性小腸結(jié)腸炎與早產(chǎn)兒。壞死性小腸結(jié)腸炎為新生兒較為常見胃腸道急癥，多見于早產(chǎn)兒，其病死率、發(fā)病率與早產(chǎn)兒胎齡及出生體質(zhì)量呈反比［5］。研究指出，益生菌可有效防治壞死性小腸結(jié)腸炎，減少早產(chǎn)兒壞死性小腸結(jié)腸炎的發(fā)生率、病死率，減輕病情嚴(yán)重度，縮短病程與腹脹時(shí)間［6］。此外，有研究指出，益生菌對(duì)出生后前2 周母乳喂養(yǎng)早產(chǎn)兒壞死性小腸結(jié)腸炎存在預(yù)防效果，對(duì)于配方奶喂養(yǎng)早產(chǎn)兒無(wú)預(yù)防效果，說(shuō)明益生菌功效與喂養(yǎng)方式相關(guān)［7］。（2）新生兒黃疸。本研究中結(jié)果顯示，超適應(yīng)證構(gòu)成比中，新生兒黃疸位居第1，占比33.51%。新生兒黃疸是因膽紅素代謝異常，提高了血中膽紅素濃度，引起皮膚、鞏膜、黏膜黃染的一種現(xiàn)象。臨床相關(guān)研究顯示，基于臨床綜合性治療加用益生菌，可下調(diào)膽紅素濃度，減少黃疸持續(xù)時(shí)間，在臨床治療中具有良好效果［8］。（3）肺炎。本研究數(shù)據(jù)顯示，肺炎在益生菌超適應(yīng)證中占比位居第3，為14.05%。呼吸系統(tǒng)感染是嬰幼兒極為常見的疾病，包括扁桃體發(fā)炎、普通感冒等上呼吸道感染疾病與支氣管炎、肺炎等下呼吸道感染類疾病。益生菌與腸道菌群相似，可加快黏膜免疫系統(tǒng)發(fā)育與成熟，調(diào)節(jié)黏膜免疫系統(tǒng)。黏膜免疫系統(tǒng)分布在胃腸道、呼吸道、泌尿道黏膜等淋巴組織內(nèi)，屬于實(shí)現(xiàn)局部免疫功能一個(gè)主要場(chǎng)所。故，促進(jìn)黏膜免疫系統(tǒng)發(fā)育與成熟，可增強(qiáng)新生兒免疫功能，有效防治呼吸道系統(tǒng)感染類疾病。（4）敗血癥。新生兒敗血癥為新生兒體內(nèi)細(xì)菌/真菌入侵至血液循環(huán)中，并進(jìn)行生長(zhǎng)與繁殖，在此期間所分泌的毒素引發(fā)全身感染的一種疾病［9］。國(guó)外將敗血癥分成早發(fā)型與晚發(fā)型，國(guó)內(nèi)并未進(jìn)行嚴(yán)格區(qū)分。新生兒發(fā)育尚未成熟，此期間消化道內(nèi)微生物一旦定殖異常，極易誘發(fā)晚發(fā)型敗血癥。益生菌可促進(jìn)消化道內(nèi)菌群正常定殖，同時(shí)加快消化道損傷修復(fù)速度，加強(qiáng)消化道屏障與免疫功能，可有效預(yù)防晚發(fā)型敗血癥發(fā)生。目前可查詢相關(guān)文獻(xiàn)多為國(guó)外學(xué)者所開展益生菌和晚發(fā)型敗血癥之間關(guān)聯(lián)性，而國(guó)內(nèi)缺乏相關(guān)研究與觀察。

綜上所述，因益生菌具備各優(yōu)點(diǎn)被廣泛應(yīng)用，但因益生菌說(shuō)明書中有關(guān)新生兒用藥內(nèi)容相對(duì)較少，使新生兒應(yīng)用益生菌時(shí)超說(shuō)明書應(yīng)用問(wèn)題逐漸顯著。為確保新生兒應(yīng)用益生菌治療時(shí)的安全性，醫(yī)生需嚴(yán)格掌握用藥指征；國(guó)家應(yīng)鼓勵(lì)實(shí)施在兒童臨床研究背景下多中心與隨機(jī)對(duì)照臨床研究；積極鼓勵(lì)研究者開展相關(guān)研究，尤其是益生菌在新生兒特殊疾病中的應(yīng)用劑量、安全性與療程，完善益生菌說(shuō)明書中有關(guān)兒童用藥部分，同時(shí)完善相應(yīng)指南，確保益生菌在新生兒臨床治療中合理應(yīng)用。