原發性眼附屬器MALT淋巴瘤的臨床類型與個體化治療

朱豫

(鄭州大學第一附屬醫院眼科，河南省眼科醫院，鄭州 450052)

眼部淋巴增殖性病變有三種基本類型，即淋巴瘤、非典型性淋巴組織增生和反應性淋巴組織增生[1]。反應性淋巴組織增生認為是炎癥性病變，可根據組織細胞學特征、免疫組織化學和分子克隆技術與淋巴瘤相鑒別，非典型性淋巴細胞增生是介于兩者之間的過度類型[2]。原發性眼附屬器淋巴瘤(primary ocular adnexal lymphoma，POAL)可為B細胞、T細胞和NK細胞起源，但以B細胞為主占所有POAL90%以上[3]。在B細胞起源的POAL中，又以黏膜相關淋巴組織(mucosaassociated lymphoid tissue lymphomas，MALT)淋巴瘤為最多、其次是彌漫大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、套細胞淋巴瘤和漿細胞淋巴瘤。歐美國家報道，原發性眼附屬器MALT淋巴瘤(primary ocular adnexal mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma，POAML)占所有POAL的35%～80%，而在中國、韓國和日本，MALT淋巴瘤占POAL的80%～90%，是POAL的最常見病理類型[2-5]。本文主要就POAML原發部位、臨床類型和臨床表現特征、影像學特征，以及診斷程序和個體化治療進行討論。

1 原發性眼附屬器MALT 淋巴瘤起源部位

解剖和組織學上，眼瞼、結膜、淚囊、眶隔前淚腺組織有淋巴管和淋巴組織，而眶內并無淋巴組織結構[6]。一般認為，眼附屬器淋巴瘤的發病與感染和免疫反應有關，常見的感染因素包括衣原體、病毒等[7]。原發于眶內的淋巴瘤，一般認為是眶內慢性炎癥，淋巴細胞浸潤，進一步發展而成[8]。

但就目前報道來看，POAL可發生于眼瞼、結膜、淚腺、淚囊、眶軟組織和眼外肌[8]。POAML的主要臨床表現是不斷增大的腫塊、眼球突出和腫脹。根據原發部位不同，早期有一些部位特異性表現。

2 POAML 原發部位和臨床類型

文獻[8-10]報道，POAML好發部位依次是眼眶44%～46%、結膜26%、淚腺21%～29%和眼瞼8%～9%，少數可原發于眼外肌和淚囊區。根據POAML的不同起源部位，其早、中期臨床表現和影像學特征，可分為如下臨床類型。而隨著病變蔓延，可使眼眶較大范圍受累，不能分辨起源部位。

2.1 眼瞼型

原發于眶隔前組織的眼瞼淋巴瘤少見。一般為中老年人，表現為無痛性眼瞼腫脹和腫塊，病變可為結節狀、條索狀或眼瞼彌漫增厚，可出現在上瞼、下瞼或上下瞼同時發生(圖1)，以上瞼多見[11-12]，可為單個或多個病灶，亦可雙眼同時或先后發生。影像學檢查多可發現眼瞼彌漫性增厚、或條形及團塊狀病變。眼瞼型MALT淋巴瘤合并眼外淋巴瘤的發生率最高，故預后較差[11,13]。

圖1 眼瞼原發性 MALT 淋巴瘤增強 MRIFigure 1 Enhanced MRI of primary MALT lymphoma of eyelid

2.2 結膜型

結膜MALT淋巴瘤較為多見，占眼附屬器淋巴瘤的25%～30%[14-16]。發病年齡較其他類型更為年輕，平均40歲左右，女性約為男性的2倍。病變部位均位于眼表，可為單眼和雙眼，雙眼約占25%～40%[14-16]。病變可局限于球結膜某一部位，亦可涉及穹窿結膜、瞼結膜和淚阜結膜。此型合并全身或眼外病變發生率最低，預后最好[11-16]。

患者早期僅有異物感和干澀感。結膜型病變早中期表現可分三個亞型：球結膜局限型、球結膜彌漫浸潤型、穹窿或/和淚阜結膜彌漫浸潤型。

球結膜局限型多可見球結膜下“鮮紅色”或“鮭魚樣”隆起病變(圖2A)，可伴有眼瞼輕度腫脹，病變向后蔓延可涉及肌止點和眼外肌，位于眼球上部者可有不同程度上瞼下垂。結膜局限型影像學表現為局部眼瞼和結膜增厚，病變緊貼眼前部鞏膜，在矢狀位上可呈三角形或“淚滴狀”。

球結膜彌漫病變型，多見于眼球上部，可見球結膜彌漫浸潤增厚，病變包繞眼球前部并可向后蔓延(圖2B)。

穹窿和淚阜結膜彌漫浸潤型，病變以穹窿結膜增厚為主、可涉及球結膜、瞼結膜以及淚阜(圖2C)。

圖2 結膜原發性 MALT 淋巴瘤外觀像Figure 2 Primary MALT lymphoma of the conjunctiva

2.3 淚腺型

原發于淚腺的MALT淋巴瘤，可一側或雙側發病，約15%為雙側[3-5,13,17-18]?；颊吲R床表現是上瞼外側腫脹隆起，上瞼中外側觸及質地柔軟腫大的淚腺。影像學表現為淚腺炎癥樣腫大，范圍多以外直肌及上直肌為界，較少突破肌錐內間隙，病變在軸位上呈“杏仁樣”(圖3A)，冠狀位上呈“月牙形或半月形”改變(圖3B)。

圖3 淚腺區原發性 MALT淋巴瘤MRIFigure 3 MRI shows the primary MALT lymphoma of lacrimal gland

部分患者可合并耳前和頜下淋巴結腫大，亦可合并血清IgG4升高。

2.4 淚囊型

原發于淚囊和鼻淚管的淋巴瘤罕見，最常見的病理類型為MALT淋巴瘤和彌漫大B淋巴瘤。常見癥狀是溢淚、淚囊區腫脹、淚囊區腫塊和淚囊炎癥；體征是淚囊區可觸及腫塊和沖洗顯示淚囊阻塞[19-20]。CT顯示淚囊區或/和鼻淚管高密度占位、合并鼻淚管擴張增粗；MRI顯示淚囊和鼻淚管病變T1WI和T2WI均為等信號(圖4)。

圖4 淚囊和鼻淚管原發性MALT淋巴瘤的MRI表現Figure 4 MRI findings of Primary MALT lymphoma in the dacryocyst and duct

原發性淚道MALT淋巴瘤亦可見于兒童[21]，臨床應予重視。

2.5 原發眼肌型

原發于眼外肌的MALT淋巴瘤少見[22]，早期即可出現復視和上瞼下垂，繼之出現眼球突出或移位，檢查可見眼瞼輕度腫脹、受累肌止點處結膜充血肥厚、眼球和眼瞼運動受限。影像學檢查受累眼外肌多為全長彌漫肥厚。眼肌型MALT淋巴瘤可見于各條眼外肌，但以上直肌和提上瞼肌受累多見(圖5)。

圖5 原發性眼外肌型MALT淋巴瘤Figure 5 Primary MALT lymphoma of the extraocular muscle

眼眶型MALT淋巴瘤可累及單條或多條眼外肌，應與原發眼肌型病變區別[22-23]。

2.6 眼眶型

眼眶型MALT淋巴瘤原發于眶內非特定部位。根據臨床檢查時病變范圍可分為眶前部型、眼球周圍型、眶后部型和眼眶彌漫浸潤幾個亞型。文獻[3-5,24-26]報道：眼眶型以發生在眶上半部為多，下半部較少；眼眶型的共性臨床表現特征為眼球突出、眼球移位和復視，眶前部者可觸及腫物、后部者可有眶壓和球后阻力增高；部分患者可有眼球運動障礙和視力下降；影像學表現多為邊界不清的鑄造樣改變，少數可為邊界清楚的局限性病變，亦可包繞眼球生長，可蔓延至肌錐內外，但較少引起眶壁病變[24-26]。

眼眶前段型：病變起源于眼球周圍間隙、深度尚未超過眼球后極部、未進入肌錐內、不包繞眼球后極部的病變?；颊咴缙诳捎醒鄄€腫脹，部分患者有可見局限性眼瞼隆起，并可于眼瞼或眶前部觸及條形或結節狀病變。影像學表現為眼球周圍邊界清楚的局限性腫物、或與眼球壁前中部呈“鑄造狀”彌漫性浸潤病變，可累及眼外肌(圖6A)。

眼球周圍型：在眶前部型的基礎上，病變向后包繞眼球后極部，可涉及多條眼外肌，故有眼瞼腫脹、眼球突出、眼球移位，眼球運動受限和復視等。影像學可見眼球周圍以及包繞眼球后極部的占位病變(圖6B)。

眼眶后段型：起源于眼球后肌錐內外的病變，臨床表現以眼球突出和球后阻力增高為主，影像學特征是眼球后部或肌錐內外“鑄造樣”病變(圖6C)。

眶彌漫浸潤型：涉及眼瞼、眼球周圍以及球后肌錐內外的彌漫性占位病變，可以是眼附屬器淋巴瘤任一類型的晚期彌漫浸潤(圖6D)。此型多有眼球明顯突出和移位、眼球運動受限、視力可受影響、并可涉及淚器?？魪浡櫺土馨土龊喜⑷聿∽兊母怕试龈摺?/p>

圖6 眼眶MALT淋巴瘤的亞型Figure 6 Subtypes of orbital MALT lymphoma

3 原發性眼附屬器MALT淋巴瘤的影像學特征

MALT淋巴瘤可為彌漫浸潤、亦可為邊界清楚的占位病變，除結膜型病變可直接看到病變范圍外，大多數患者需要影像診斷明確病變范圍。常用的影像學診斷方法包括CT、MRI和超聲。

3.1 CT 檢查

眼眶CT軸位、冠狀位和矢狀位成像，可以從3個層面顯示病變涉及的范圍和大小。POAML在眼眶軟組織窗位上是CT值為50～56 Hu的高密度病變，多呈匍匐鑄造樣生長[24]。

3.2 MRI 檢查

MRI是影像學檢查POAML的金標準，特征是T1WI為中等信號并可中度強化、T2WI中等或中等偏高信號[24-26]。病程較長、病變內部有纖維化者，T1WI和T2WI均可為中等偏低信號。

3.3 超聲檢查

POAML在B型超聲上多為極低回聲病變，部分患者內部回聲可欠均勻。彩色多普勒超聲(color Doppler flow imaging，CDFI)部分有豐富血流信號、部分僅見少許血流信號[26]。

具備以上影像學特征的眶區占位病變，應進行病理學檢查。

4 POAML 的病理學診斷

無論何種類型的眼眶占位病變，最終確診均需病理學檢查，尤其是淋巴瘤。POAML由于臨床和影像學均無明顯的特異性表現，故確診至少需要病理和免疫組織化學，部分患者需要分子克隆檢查[27-28]。

4.1 組織病理學檢查

MALT淋巴瘤的大體病理改變是魚肉樣病變；光學顯微鏡下為彌漫性小淋巴細胞浸潤。主要特征是：中心細胞樣、小淋巴細胞樣、單核樣細胞在濾泡邊緣區向外彌漫增生，形成“邊緣區細胞”，細胞異形性明顯；正常的淋巴濾泡中有淋巴瘤細胞侵入或生發中心萎縮，中心細胞樣細胞浸潤，形成“濾泡植入”；3個及以上的淋巴瘤細胞浸潤至上皮內，上皮細胞被破壞、發生嗜酸性變，形成“淋巴上皮病變”[27-30]。

4.2 免疫組織化學檢查

POAML免疫組織化學特征是[28-30]：CD20+、CD79a+；CD3、CD5、CD10、CD23、Bcl-6和CyclinD1(-)；Ki-67+，5%～10%。

4.3 分子病理

MALT淋巴瘤的IgH基因單克隆性重排陽性率在60%以上[28-29]，陽性者可以確定為MALT淋巴瘤。

5 全身排查

所有眼部首發占位病變患者，病檢確定為MALT淋巴瘤，均應到血液科和淋巴瘤專進行全面檢查，是否為繼發病變或合并病變。

排查內容：全身表淺淋巴結檢查；血常規、淋巴細胞亞群、血清乳酸脫氫酶和β微球蛋白檢查；胸腹部CT和骨髓檢查[8,9,31]。近期有報道PETCT檢查對有無全身其他病灶存在有重要價值[32]。

如以上檢查排除全身病變存在，可診斷為POAML，以局部治療為主。如果是全身病的一部分，則應當在淋巴腫瘤?？苹蜓嚎迫碇委煘橹鳌?/p>

6 POAML 的臨床分型分期與個體化治療

POAML的治療，目前尚無指南和共識。一般認為，MALT淋巴瘤是一種惰性腫瘤，惡性程度較低。根據AnnArbor分期，僅局限于眼附屬器的淋巴瘤均屬于IE期。IE期POAML臨床分型的意義，在于進行個體化治療。

一般認為，POAML局部放射治療有最好的(100%)控制率，復發率不超過15%。但有較多的并發癥，包括早期的眼表刺激癥狀，晚期的白內障、干眼綜合征、干眼所致的角膜潰瘍、眶脂肪萎縮、視神經病變、視網膜缺血性病變和新生血管性青光眼[13,33-37]?；煶Ｓ肅HOP方案，但不良反應較多，效果不確定，認為化療無效者還可行放射治療[38-39]。

局部注射利妥昔單抗治療眼瞼型、結膜型、淚腺型、眶前部型和眼球周圍型淋巴瘤顯示出良好的治療效果[40-42]，但有待于進一步和大范圍的應用觀察，不良反應和復發率也需要長期觀察。局部注射治療的方法是利妥昔單抗局部浸潤注射到腫瘤區域，1～3周注射1次，直至病變消失。優點是簡便易行、用藥量小、可有效控制局部病變，且沒有放療的并發癥。

建議針對不同部位和范圍的POAML，進行個體化治療。眼眶起源MALT淋巴瘤的進一步分型，也是為了個體化治療。認為在個體化治療方案中：眼瞼型、結膜型、淚腺型、淚囊型、眶前部型可以大部分切除腫瘤病變，殘余病變可以采用局部注射利妥昔單抗或局部放療來治療；眼球周圍型、眼眶彌漫浸潤型可部分切除病變，剩余部分可采用放射治療或/和局部注射利妥昔單抗治療；眼肌型、眶后段型病變，由于涉及眼外肌、眶內重要血管和神經，不能進行病變切除，建議病檢確診后，給予放療、局部注射利妥昔單抗、必要時加用免疫化療。

7 POAML 隨訪觀察

由于POAML治療局部控制后，可能局部復發，也可能出現眼外病變，以及轉化為其他類型淋巴瘤，故需要長期隨訪觀察[13,37]。

隨訪時除局部檢查外，需要全身指標檢測，一般2年內3個月一次，2年后6個月一次。

眼部檢查包括雙眼突度測量、眼位和眼球運動情況、觸診有無新發腫塊、眶壓和球后阻力等；CT或MRI檢查眼球周圍或眶后段有無新發病變，近期6個月一次，遠期每年一次。

全身檢測包括耳前、耳后、頜下和頸部淋巴結以及全身表淺淋巴結有無腫大；血清乳酸脫氫酶和β微球蛋白水平有無增高(二者均為非特異性指標，但全身有淋巴瘤活動性病變者會有明顯升高)；懷疑全身病變者應進行PET-CT檢查，以及血液科或淋巴瘤專科會診。

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