眼眶黏膜相關淋巴組織結外邊緣區 B細胞淋巴瘤71例的臨床病理特征

唐麗娟，張文忻，高歡歡，陳淑霞，林健賢，李永平，張平

(中山大學中山眼科中心，中山大學眼科學國家重點實驗室，廣州 510060)

近年來，眼眶淋巴瘤的發病率呈逐年增長的趨勢，其中黏膜相關淋巴組織(mucosa-associated lymphoid tissue，MALT)結外邊緣區B細胞淋巴瘤(以下簡稱MALT淋巴瘤)的發病率增長尤為明 顯[1-2]。眼眶淋巴瘤是中老年人最常見的惡性眼眶腫瘤，約占眼眶腫瘤的55%，其中最常見的類型為MALT淋巴瘤，約占59%[3]。眼眶淋巴瘤中以男性和60歲左右老年人多見，雙眼發病者占全部患者的10%左右[4-5]。但眼眶MALT淋巴瘤雙眼發病率并未見相關研究統計。本研究對雙眼MALT淋巴瘤的發病率進行了統計，并主要從病理方面著手去更深刻地認識這一類型的淋巴瘤。眼眶MALT淋巴瘤臨床表現不典型，進展緩慢，容易誤診和漏診，早期診斷并進行適當的治療對本病的預后至關重要。臨床上常用Ann Arbor分期[6]對此病進行分期，并以此制訂合適的治療方案。本研究收集 71例眼眶MALT淋巴瘤患者的臨床、病理及影像資料進行分析，以提高對本病的認識。

1 對象與方法

1.1 對象

收集2020年1月至2020年12月中山大學中山眼科中心住院治療的71例眼眶MALT淋巴瘤患者的臨床相關資料。納入標準：1)手術或活檢的眼部腫物，經病理診斷為MALT淋巴瘤；2)病史資料完整。排除標準：經全身檢查及病史詢問，眼眶不是首發部位。

1.2 診斷方法

所有患者術前行常規眼科檢查，輔助眼眶計算機斷層掃描(computed tomography，CT)和/或磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)檢查。對術中切除的腫物進行組織學改變及免疫表型檢查，全部病例行分化抗原簇(cluster of differentiate，CD)20、CD3、CD79a、CD5、B

細胞淋巴瘤因子2(B-cell lymphoma 2，Bcl-2)、Kappa、Lambda、CD21、CDl0、Cyclin D1、肌酸磷酸激酶(creatine phosphokinase，CK)及Ki-67標記，對組織學改變不典型的20例病例行基因重排或/和染色體易位檢測等基因檢查。MALT淋巴瘤診斷依據：1)腫瘤由小至中等大小的淋巴樣細胞組成，瘤細胞呈彌漫或片狀生長，細胞質淡染，核小到中等、不規則，染色質稍稀疏，核仁不明顯，部分細胞呈單核樣淋巴瘤細胞改變，部分病例可見漿細胞分化，呈片狀增生。2)免疫組織化學染色表現：CD20(+)、Bcl-2(+)及CD79a(+)，CD3散在(+)，CD5散在(+)，CD21[濾泡樹突狀細胞(follicular dendritic cell，FDC)網破壞]，Ki-67<30%，CD10(?)，Cyclin D1(?)，伴漿細胞分化的病例kappa與lambda的表達不對稱。3)基因重排或(和)染色體易位檢測等基因檢查，顯示為B細胞重排結果陽性。

1.3 統計學處理

應用SPSS 20.0軟件進行數據分析。計量資料以平均值或最小和最大值表示；計數資料以例(%)表示。

2 結果

2.1 臨床特征

71 例患者中，男38 例(53.52%)，女33 例 (46.48%)；左側31 例(43.66%)，右側34 例(47.89%)，雙側6例(8.45%)；復發者4例(5.63%)。平均年齡55.7[中位59.2(23～84)]歲。平均病程3.2年[中位2.3年(3個月～15年)]。臨床表現主要為局部腫塊或/和輕度眼球活動受限，腫物較大者可見眼球突出、上瞼下垂、異物感、復視及眼球活動明顯受限等癥狀。本研究中，腫瘤呈彌漫性生長者22例(30.99%)，邊界不清，在眼球前后、肌錐內外間隙彌漫生長；局限性生長者49例(69.01%)，其中邊界清楚孤立性生長者33例(46.48%)，邊界欠清不規則生長者38例(53.52%)，多位于眶前部，以外上方最常見，累及淚腺者 45例(63.38%)。6例雙眼發病患者經檢查未發現有全身淋巴瘤改變。

2.2 影像學特征

所有患者行CT或/和MRI 檢查，CT檢查可見病變部位呈中等密度的軟組織塊影，密度較均勻，未見明顯骨質破壞。MRI檢查顯示腫物呈“鑄造樣”，未侵犯眼球內結構，信號均勻，T1加權成像(T1-weighted imaging，T1WI)多呈中等信號，T2加權成像(T2-weighted imaging，T2WI)多呈稍高或等信號(圖1)。

圖1 MALT淋巴瘤患者MRI表現：眶上方可見軟組織影，T1WI病變呈中等信號，信號較均勻，呈“鑄造樣”，眼球內未見侵犯Figure 1 Images of MALT lymphoma:the lesion located upper the orbits,T1WI image of MALT lymphoma showed isointensity signal and“casting”sign,no intraocular invasion was observed

2.3 病理學特征

眼眶MALT結外邊緣區B細胞淋巴瘤腫瘤組織切面呈灰白，質地中等，與周圍組織界限較清，無明顯包膜(圖2)。組織病理檢查可見腫瘤由小至中等大小的淋巴樣細胞組成，瘤細胞呈彌漫或片狀生長，細胞質淡染，核小到中等、不規則，染色質稍稀疏，核仁不明顯，部分細胞呈單核樣淋巴瘤細胞改變(圖2)，部分病例可見漿細胞分化(9/71，圖2)，呈片狀增生；部分病例中可見到腺上皮被瘤細胞侵蝕破壞，形成淋巴上皮病變。免疫組織化學染色結果：CD20(+)、Bcl-2(+)及CD79a(+)，CD3散在(+)，CD5散在(+)，CD21(FDC網破壞)，Ki-67<30%，CD10(?)，Cyclin D1(?)，伴漿細胞分化的病例kappa與lambda的表達不對稱(圖3)。其中，組織學改變不典型的20例病例均行基因重排或/和染色體易位檢測等基因檢查，結果顯示B細胞重排陽性。

圖2 眼眶MALT淋巴瘤的大體及HE染色表現Figure 2 The gross and HE staining manifestations of the orbital MALT lymphoma

圖3 眼眶MALT淋巴瘤免疫組組織化學結果顯示：CD20彌漫陽性，kappa及lambda不對稱表達，Ki-67指數約10%陽性(×100)Figure 3 Immunohistochemistry results of orbital MALT lymphoma showed diffuse positive CD20,asymmetric expression of kappa and lambda,and about 10% positive Ki-67 index (×100)

3 討論

MALT淋巴瘤是最常見的眼眶淋巴瘤[7-8]，常見于中老年人，本研究中以男性多見，平均年齡為55.4歲。本病發病緩慢、病程為數月至數年不等，呈惰性表現，對放療敏感，較少發生轉移，10年生存率高。多為單眼發病，本研究中65例為單眼，6例為雙眼。有研究[9]報道，鸚鵡熱衣原體感染和自身免疫因素可能是引起眼眶淋巴瘤的病因。對于MALT淋巴瘤病因的推測有很多，需要進一步探討。腫瘤可發生于眶內任何部位，多位于眶上部及眶前部，常累及淚腺[10]。本研究38例位于眶上方，20例位于眶前部，13例位于眼眶其它位置，累及淚腺者45例。早期一般無明顯癥狀，主要表現為局部腫塊或輕度眼球活動受限，隨著腫物逐漸增大，可出現眼球突出、異物感、復視及眼球活動嚴重受限等癥狀。眼眶淋巴瘤可為彌漫性病變也可為局限性病變，彌漫性病變多包繞眼球呈鑄形生長，一般不導致眼球、眼外肌及眶骨等解剖結構的移位變形，不伴骨質破壞。MALT結外邊緣區B細胞淋巴瘤在CT和MRI上常呈“鑄造樣”表現，不引起骨質破壞，病程較長者可出現骨質吸收變薄，罕見突破眼球壁向眼內生長[10]。

眼眶MALT淋巴瘤為B細胞來源淋巴瘤，病理表現為瘤細胞呈彌漫或片狀生長；部分病例可見不規則或者萎縮的生發中心，中心外細胞為小至中等大小的淋巴細胞，部分病例可出現漿細胞分化，淋巴細胞細胞質淡染，部分區域可見細胞質呈空泡狀改變，細胞呈單核樣改變，核不規則，核仁不明顯；一般可見散在的中心母細胞或免疫母細胞樣的大細胞，不形成簇或片；部分可見腺上皮被瘤細胞侵蝕破壞，形成淋巴上皮病變。免疫表型分析在淋巴瘤的亞型診斷及鑒別診斷中發揮重要作用。MALT淋巴瘤通常表達多種B細胞標志物，如陽性表達CD20、CD79和Bcl-2等，而Cyclin D1、CD5和CD23則表達陰性。免疫球蛋白重鏈或輕鏈的限制性表達有助于區別良性淋巴細胞增生性病變及排除T細胞來源淋巴瘤。CD5及Cyclin D1陽性提示為套細胞淋巴瘤，CD10陽性則提示為濾泡性淋巴瘤。MALT淋巴瘤的Ki-67指數較低，10%～30%不等，提示瘤細胞增生活躍程度較低，屬于低度惡性腫瘤[11]，與本研究中的結果一致。伴漿細胞分化的病例通常可見kappa及lambda的表達不對稱，故二者的單一性表達對診斷伴有漿細胞分化的淋巴瘤有重要的參考價值。某些表現不典型的病例在組織形態及免疫組織化學上難以鑒別，可應用受體基因重排克隆性分析檢測病變組織的克隆性，對判斷病變良惡性有一定的幫助[8]。B細胞重排陽性提示為B細胞淋巴瘤，陰性則提示為良性病變，T細胞重排陽性則提示為T細胞來源淋巴瘤。

雖然MALT結外邊緣區B細胞淋巴瘤屬于低度惡性腫瘤，但有少數病例在數年后可向彌漫大B細胞淋巴瘤轉化，因此需要對MALT結外邊緣區B細胞淋巴瘤患者進行密切隨訪，警惕其向高度惡性淋巴瘤轉化[12]。確診后行全身檢查，根據臨床分期、病理及基因檢測結果給予觀察、放射治療和/或化學治療。對于合并有全身病變的眼眶MALT結外邊緣區B細胞淋巴瘤患者需聯合化學治療和生物靶向治療。有研究[13]報道，手術局部切除及全部切除與MALT淋巴瘤的復發無明顯關聯。目前認為放射治療有明顯療效，1A期患者局部放射治療后5年、10年生存率分別為96%和89.6%[14]。Olsen等[15]研究發現：MALT結外邊緣區B細胞淋巴瘤的10年無病生存率為92%。位于眼眶深部者、包繞眼球生長者可行部分切除，術后需進行放射治 療[16-18]。一般采用30 Gy/3周的劑量就能取得較好的療效，沒有必要使用過高的照射劑量，以減輕不良反應[14]。本研究4例患者為復發性的MALT淋巴瘤，但尚未見全身轉移。有研究[19]顯示：復發后可再行放射治療，仍可取得良好的效果。有研究[20]發現：單側和雙側眼眶MALT結外邊緣區B細胞淋巴瘤的復發率無差異。但Demirci等[21]行多因素分析發現：雙側眼眶淋巴瘤患者更易進展為全身淋巴瘤。本研究6例雙眼發病患者經檢查未發現有全身淋巴瘤改變。

綜上所述，眼眶MALT淋巴瘤是最常見的眼眶淋巴瘤，發病緩慢、呈惰性表現，正確分期和診斷對眼眶淋巴瘤的治療至關重要。在病理改變不典型時，MALT淋巴瘤的診斷不僅要依據臨床表現和組織學檢查，還需結合免疫組織化學及分子遺傳學檢測方法，以進行鑒別診斷及基因分析等。原發于眼眶的MALT淋巴瘤預后較好，但其是有長期復發風險的惰性淋巴瘤，少數可局部復發或多年后進展為高級別淋巴瘤或全身淋巴瘤，建議對淋巴瘤患者進行長期的系統性隨訪。

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