基于中風病不同階段熱毒與炎癥反應相關性探討中醫藥防治中風思路

胡夢玲 任小巧 范佳佳 約日古麗·艾買提 劉媛媛 陳蔚

中風病是腦梗死和腦出血的總稱，又名“卒中”“腦卒中”“腦中風”，為中醫四大難癥“風、癆、臌、膈”之首。因其具有高發病率、高死亡率、高致殘率、高復發率等特點，嚴重威脅人們的生命健康，影響生存質量[1]。目前認為中風病與風、火、痰、瘀、虛等相關，風火痰淤久蘊不解皆可成毒，加上自然環境、生活方式、飲食習慣和心理因素的改變，中風病的發病呈現出熱證比例增多的現象，越來越多的人認為熱毒是中風病發病關鍵和主導因素，是中風病誘發、病情險惡、發展迅速、難以治愈、預后不佳的關鍵原因。臨床上人們發現中風后熱毒表現和炎癥反應有許多相同與相似之處，故常用清熱解毒之法減輕熱毒不同階段的炎癥反應，然而熱毒與炎癥反應的內在聯系十分復雜，具有明顯的動態性和網絡性。所以本文從熱毒在中風病中的重要作用入手，探討其在中風病不同發展階段與炎癥反應的內在聯系及其對應用中醫藥特色防治措施的啟示，以便為腦卒中防治提供思路。

1 “中風熱毒論”是中風病的重要病機

1.1 “中風熱毒論”的提出

“中風”理論起源于《黃帝內經》，中風病病因病機歷代醫家眾說紛紜，經歷了從外風到內風立論，從風、火、痰、氣、瘀、虛六端單一立論到“毒損腦絡”復雜網絡的演變過程。如今隨著自然環境、生活方式、飲食習慣和心理因素的改變，致病因素發生了較大變化，中風病的發病特點也有了一些變化。如氣候的變熱，飲食上喜食厚、膩、辛辣之品及社會環境的變化，致人們情緒變化而出現暴躁情緒的增加，均導致中風熱證比例增多，如有研究表明[2]中風病急性期患者舌苔多黃膩，脈細數偏多，提示熱性證型偏高，比例高達70.1%；王順道[3]在210例中風病人的證候研究中發現，風證居多86.16%，其次就是火證61.43%，由于風證常兼夾他證，可見火證的普遍性，且中風病的臨床表征多呈一派火熱之象，也提示中風病熱證征象明顯。清熱解毒法在中風病的治療中有明顯效果也證實了火熱與中風之間存在密切聯系[4]。因此，臨床醫家開始認識到內生火熱在中風病發生發展過程中的重要地位。

然而從內生火熱單一立論并不能完整概括中風病的復雜病機，結合宏觀表征和微觀指標整體把握疾病尤為重要。一方面，中醫關于“腦絡”的認識，與現代醫學關于腦血管功能認識上接近，且“腦絡”作為功能和結構的復合體，有著分布廣泛、結構復雜、功能多維等特點，“腦絡”既發揮著運行氣血精微的生理功能，也是病理毒邪產生堆積的重要場所，是抵御毒邪進入人體的重要屏障。正常情況下可阻礙熱毒的擴散，功能失常時加劇熱毒的擴散，一旦“腦絡”損傷，會導致一系列病理損傷；現代醫學認為，中風病過程中的氨基酸，鈣超載，炎癥因子，酸中毒等等發揮的毒性效應，具有中醫“毒”的特性[5]，且毒邪來源于風、火、痰、瘀、虛等內生之邪，蘊積釀化成風、火、痰、瘀之毒等，各毒之間又相互轉化、兼夾，使得不同來源形成的毒邪在錯綜復雜的網絡結點中相互影響、轉化、消長，最終造成動態、多維、復雜、多變的臨床復雜證候，這與現代醫學中風病發生過程中的炎癥瀑布反應的形成過程有共同之處；另一方面，現代醫學提出神經血管單元(neurovascularunit，NVU)概念[6]，NVU涉及多種結構、多個作用環節、多種信號通路。其中中風后炎性細胞遷移、浸潤以及炎性因子、炎癥介質的過度表達，不僅對腦組織造成直接的破壞，更是進一步激發NF-κB、MAPK、Notch等多個信號通路的上下游反應，從而破壞神經元、內皮細胞和膠質細胞三者之間的信號傳導，最終引起的炎性損傷。說明中風發生時并非單一的神經元或血管的損傷，而是一個復雜的生理病理網絡的損傷[7]。

因此，針對“腦絡”的復雜性和病理過程的級聯性和網絡性特征及其與現代腦血管病發生后神經血管單元損傷的相似性，1997年王永炎院士提出將“毒邪”和“絡病”作為深入研究中風病的切入點[8]，提出的一個具有指導性意義的中風病臨床及實驗研究的重要理論，即中風病“毒損腦絡”學說，為中醫藥治療中風病提供了新的思路。在“內毒損絡”這一動態過程中，“熱毒”最早出現、持續時間最久、對機體破壞最嚴重，使得許多醫家在“毒損腦絡”基礎上又進一步提出了“中風熱毒論”，“熱-毒-中風模式”將內毒表現的“火熱之性”與“毒性效應”相結合，將清熱和解毒作為相互補充的治療手段，是中風病的重要病機。

1.2 中風病熱毒的產生和演變過程

所謂熱為火之漸，火為熱之極，毒為火之聚，火熱蘊結不解成為火毒，也就是說，火熱這一病理產物日積月累超過了人體排泄廢物的能力，異常堆積，損害人體，是所謂“毒”；邵念方教授[9]指出熱毒是中風病的主導病機，火熱內熾，釀生成毒，致臟腑機能失調，痰瘀內生，化熱為毒，毒蘊日久，化風動血，犯腦損絡，提出了熱毒損絡的基本病機；周慶博[5]認為中風病的發病，熱毒是關鍵和主導因素，熱毒由火熱痰瘀演化而來，除具火熱之性，更寓痰瘀之形，指出了熱毒不止來源于火熱之邪，其實更包含了眾多內毒的參與，因表現出火熱之性故稱其為“熱毒”；趙海濱[10]指出熱毒內熾，痰瘀交阻，相激相助，犯腦損絡是中風病主導病機，更是總結了熱毒損絡的基本過程，概而言之，熱毒的產生過程。(如圖1)

圖1 中風病熱毒損絡的基本過程圖

熱毒的發展演變大致可分為四個階段，即隱匿期、顯現期、極變期和削弱期。隱匿期熱毒處于醞釀階段，火熱和痰瘀同時在體內聚集，火熱可煉津成痰、煎血留瘀，反過來痰瘀又能生熱化毒，二者相互膠結，深伏體內。顯現期熱毒與痰瘀相互膠結，從量變到質變的積累，積久成毒，熱毒初成，加上肝陽上亢，內風旋動，熱毒隨氣血上涌，走竄腦絡，擾亂清竅。雖是萌芽之態，但已具有損害形體之性。極變期熱毒迅速暴增，發生極變，火熱肆虐燔灼，氣血逆亂，內敗腦竅，外灼筋脈，伐傷臟腑。局灶癥狀突然擴大，彌漫全身內外上下。削弱期雖熱毒毒性減弱，但內熱難平，機體無力驅除殘留的病理產物，深伏臟腑之內，遇熱而發。因此，熱毒的發生發展在中風病的病理過程中亦有跡可循，中風病不僅在先兆期和急性期以熱毒為主，恢復期和后遺癥期仍然要注重熱毒的治療。總的來看，熱毒是中風病發病關鍵和主導因素，且熱毒存在于中風病的全過程。

2 熱毒在中風病不同階段與炎癥反應的關系分析

中風病即西醫的腦卒中，根據其病理進程大致可分為先兆期、急性期、恢復期和后遺癥期四期。臨床發現中風后熱毒表現和炎癥反應有許多相同與相似之處，故常用清熱解毒之法，在熱毒不同階段減輕炎癥反應。然而，熱毒并不簡單等同于炎癥反應，清熱解毒藥不能通治一切炎癥，只有當炎癥表現出“火毒”證候的時候，二者的作用相似。那么比較分析中風病不同階段熱毒與炎癥反應的內在聯系就尤為重要。

2.1 中風先兆期與炎癥反應

在中風熱毒論的假說構建中，很多學者闡明了熱毒的形成是誘發中風病先兆癥的重要致病因素，李先濤等[11]對中風病先兆證的臨床特征進行了系統分析，發現中風患者舌質紅絳、紅赤發生率分別可達31.4%和38.8%；邵念方教授[12]認為中風先兆證與中風病的病因病機雖一脈相承，但病理階段不同而各有差異，認為中風先兆以“內風旋動”為特征，肝陽化風僅是一個方面，而“熱毒化風”更為重要，因為本病的發生遠非朝夕之際而成，熱毒的形成是一個長期的過程，尤其是老年人體質多陰虛陽盛、情緒急躁易怒、煩勞過度、喜食肥甘厚味，又因現代腦力勞動增加，思慮過度，致氣血運行不暢、痰濁瘀血互生，最后熱、毒、痰、瘀膠結不去，伏于體內，侵于脈絡，日久不解，終釀熱毒。鄒憶懷[13]分析中風病發病前后非特異性癥狀和體征的特點變化發現，風病發病前期病人多有頭痛、眩暈、乏力、多夢等非特異性體征，說明從頭痛暈眩到中風期間漫長的蘊積釀化發病過程是火毒痰瘀從量變到質變的過程，相當于中風前高血壓，高脂血癥狀態，這些往往是病人在發病前的核心不適感覺和主旨解決需求，不能輕易忽視。

“有諸內必形諸外”，反過來亦如此，結合中風發病前的非特異性表征，針對毒邪的生物學基礎實驗室指標的研究也頗多成果，特別是炎癥反應的指標，體現了神經元的損害與毒邪的致病相應，現代醫學研究發現，中風病誘發機制主要表現為腦血管動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)的演變形成，研究發現幾乎所有的炎癥因子都在AS中發揮了作用[14]，加劇了向腦卒中轉變的風險。其中C-反應蛋白(C-reactiveprotein，CRP)是血栓形成的重要標志物，也是預測卒中風險和預后的炎癥標志物[15]。同時，巨噬細胞釋放腫瘤壞死因子-α(tumornecrosisfactor-α，TNF-α)導致斑塊表面內皮由抗凝轉變為前血栓狀態。血小板在血管細胞分化、增殖以及血管壁重塑的過程中發揮重要作用，并分泌相關炎癥因子，導致動脈粥樣硬化病變的不穩定性進一步增加[16]；王嵩等[17]觀察50例AS患者用清熱解毒法對AS患者的血脂、動脈硬化指數和纖溶指標的影響，結果示清熱解毒法能調節血脂紊亂，有效改善AS的病理進程。總的來看，目前的研究發現動脈粥樣硬化的形成與熱毒痰瘀相互膠結蘊積成熱毒的過程有相同或相似之處，相關炎癥標記物也是用于早期觀察和診斷中風熱毒證先兆期的實驗室指標。

2.2 中風急性期與炎癥反應

在中風熱毒論中，很多學者認為熱毒的形成是中風病急性期的重要標志，是中風病原發疾病發展到一定階段至中風病驟然發生這一時段的病理特點，也標志著病情從量變的積累到質變的突然加重。王嘉麟[18]對中風急性期的熱毒證候表現歸納為肢體力弱迅速發展為肢體不利，甚者癱瘓；或語言不利；或突然口眼歪斜，肢體麻木；合并伴有火熱之證。張志辰[19]基于數據挖掘154例中風患者發現血壓驟變和體溫升高聯動變化為急性腦梗死火毒證的證候特點。不僅如此，人們發現急性期熱毒的證候是動態變化的。馬斌等[20]對140例中風患者研究發現中風14天內，痰、熱、虛是主要證候，且隨著時間的延長熱證不斷下降，氣虛逐漸上升，強調了中風病急性期證候體征處于不斷動態變化之中。王鳳麗[21]通過建立缺血性腦卒中火毒證病證結合大鼠模型，發現其體溫在24小時明顯升高到3天達到高峰后逐漸下降，直到7天恢復正常。現代醫學發現炎癥因子不僅參與了中風前基礎疾病的形成，更是在急性期大量聚集造成瀑布式炎癥反應，破壞血腦屏障、造成高熱、微循環障礙、腦水腫、甚至休克，在短期內形成不可逆轉毒性效應，這也是疾病驟然變化的重要原因。不僅如此，中風急性期炎癥因子有著明顯的動態變化。柳洪勝等[22]分別測定6個時間點腦缺血再灌注大鼠的炎癥因子水平的變化，結果發現再灌注6小時后1L-1β(interleukin-1β,1L-1β)開始升高，12小時達到高峰，再灌注3小時病變側TNF-α開始升高且于24小時最為明顯。1L-1β、TNF-α是兩個引起炎癥反應關系最為密切的指標，其動態變化體現了中風病急性期毒性效應時間延長破壞越重的特點。另外，1L-1β、TNF-α、IL-6(interleukin-6，IL-6)均為致熱性細胞因子，他們通過介導大腦溫控核團相應的信號通路，產生體溫調節效應從而導致機體的發熱反應。

由此可見，急性期熱毒證候是動態變化的，且可能與炎癥因子相關聯。臨床上運用清熱解毒法治療中風病中具有熱毒表現的炎性反應及其并發癥療效顯著，其中清開靈、黃連解毒湯、醒腦靜、安宮牛黃丸等具有清熱解毒的中藥運用頗多。龐春紅等[23]用清開靈注射液治療缺血再灌注大鼠時發現，再灌注24小時和72小時時間點TNF-α蛋白明顯降低，說明清開靈注射液能抑制TNF-α所介導的炎細胞黏附及內皮細胞損傷。陳曉文[24]用醒腦靜治療腦出血患者發現醒腦靜能明顯降低腦出血患者Th9細胞及IL-9(interleukin-9，IL-9)水平，說明醒腦靜治療腦出血可能與減輕細胞因子介導的炎性反應有關。可見應用清熱解毒藥物的抗炎作用可以減輕病灶的炎性反應以及帶來的熱性征象。反之，清熱解毒藥物的清熱作用也可以抑制炎癥反應。林毅等[25]在研究亞低溫對大鼠腦缺血炎癥反應的影響中發現，亞低溫可減低毒性自由基，抑制炎癥因子的表達。

總之，目前研究發現中風后繼發瀑布式炎癥反應破壞血腦屏障、造成高熱、微循環障礙、腦水腫、甚至休克等的“毒性效應”與“熱毒”有相同或相似之處。“火熱”強調了中風后體溫升高的“發熱”趨勢，“痰”對應代謝產物的病理堆積，“瘀”強調血管流動性受阻，“毒”則是對應不可逆的直接損傷。熱、毒、痰、瘀比例不斷變化，造成了中風急性期的動態變化，這與炎癥因子的動態變化亦有相同或相似之處。抑制炎癥可以實現清熱的效果，而降低溫度亦可以抑制炎癥，說明兩者的關系是并列互促的。所以在使用清熱解毒法治療中風病急性期時，注意辨別其炎癥反應及其并發癥熱毒的表現，方可取得理想療效。

2.3 中風恢復期和后遺癥期與炎癥反應

一般情況下中風恢復期和后遺癥期病人正氣已衰，雖有火熱之象但多為陰虛陽亢之“虛火”，癥狀以自我感覺不適夜晚加重為主。臨床上多表現為癱瘓失語、舌質黯淡有瘀點、脈象沉澀、神志不清，躁動不安、虛熱內擾、便干便秘。雖然經過治療熱毒得減，腦絡得復，但神傷難復。大病初愈，患者多體虛，肝腎陰虧，肝陽上亢，陰虛則燥熱，若再次燥熱博結痰瘀，恐有熱毒再生之患。本期雖熱毒毒性減弱，但內熱難平，機體無力驅除殘留的病理產物，深伏臟腑之內，遇熱而發。熱毒削弱期是毒損的深化期、遷延期，該期以熱毒敗壞形體，臟腑器官形質的破壞為主，其危害也不容忽視。邵念方[8]認為在中風病恢復期和后遺癥期，熱毒的發生發展直接決定有無復發危險，需高度重視臨床表征的辨識。疾病后期實驗室相關炎癥指標的分析也非常關鍵，雖然此時炎癥反應已有效控制，但是腦血管病變有著頑固性和易反復性，致炎因子在很長一段時間持續存在并且損傷腦組織，部分發展成為慢性炎癥，慢性炎癥紅腫熱痛不顯，但是長期慢性的炎癥反應會引起自身免疫系統紊亂，造成自我消耗性反應、器官組織的變性破壞，這與熱毒的殘留“毒性效應”相關聯。李世澤等[26]發現醒腦靜能促進腦出血患者蘇醒，減少呼吸機相關性肺炎及抑制炎性介質的產生，有效清除致炎因子，明顯降低肺部感染發生率。該期是疾病最長的階段，如何有效防止疾病的惡化和復發應是重中之重。

3 中風病不同階段調控“熱毒”對中風病治療的意義

清熱解毒藥不能通治一切炎癥，只有當炎癥表現出“火毒”證候的時候，二者的作用相似。所以在中風病治療的過程中，關注熱毒證候的動態變化過程，合理運用清熱解毒法來達到清除熱毒和抗炎的作用，并結合“治未病”理念做到未病先防、已病防變、瘥后防復，進行多維度、多角度、多通路、多靶點的綜合干預尤為重要。中風前期要注意辨別困倦感、面色晦暗、食欲情緒睡眠的變化，舌象脈象的變化，四診合參，加強發病前期熱毒的危險因素的綜合管理，預防未生之毒，減輕動脈粥樣硬化及相關炎癥反應的危害因素，從而提升早期預防和風險監測的臨床價值。中風急性期則重在及時祛除絡脈熱毒、抓住抑制白細胞浸潤的最佳時間窗，抑制炎癥因子過度表達以及引導機體免疫調節，洞悉疾病發展預后，隨時做出方案調整，以降低疾病的惡化風險，從而提升綜合整體治療的臨床價值。中風恢復期和后遺癥期重點在排除蓄積之熱毒，控制毒之伴侶，化痰逐瘀，祛除熱毒形成的土壤，并有效控制致炎因子的持續存在，避免其繼續損傷腦組織并發展成為慢性炎癥。

總的來說，熱毒是中風病誘發、病情險惡、發展迅速、難以治愈、預后不佳的關鍵原因，在中風病治療的過程中，需要關注熱毒證候的動態變化，針對中風病復雜的病理生理網絡綜合研究其發病機制、治療靶點，貫徹和應用中醫藥“整體觀念”理論，注重對熱毒致病網絡特性的研究和對西醫微觀病理機制尤其是炎癥反應機制的整體性干預，推動和完善腦卒中防治網絡體系的建設。