金天格膠囊聯合唑來膦酸治療男性骨質疏松患者的臨床療效

陸琳松，孫治國，地力木拉提·艾克熱木，徐闊，王浩

(新疆維吾爾自治區人民醫院脊柱二科，新疆 烏魯木齊 830001)

0 引言

男性骨質疏松癥(Male Osteoporosis，MOP)是一種靜悄悄的疾病，往往被認為是激素和老齡化的相互作用，很容易被患者自身及社會忽視。男性患者常常具有自我感覺良好，發生骨折后才重視骨質疏松疾病的特點，所以對此人群更應該給予足夠的重視。我國有研究表明，50歲以上男性人群MOP的患病率可能接近總體人數的四分之一，其中一生中并發骨折幾率高達10%以上，甚至高于前列腺癌，并且有逐年增加的態勢[1,2]。

唑來膦酸是雙磷酸鹽類藥物第三代中的代表，剛進入我國市場后被批準用在絕經后骨質疏松的治療及Paget's病，由于對唑來膦酸不斷進一步研究及臨床使用觀察，唑來膦酸的適應證也逐步擴大推廣，在2019年3月13日我國國家藥品監督管理局藥品評審中心(CDE)正式批準密固達(美國輝瑞)免于臨床實驗用于MOP的治療，為MOP患者提供了更多治療選擇；祖國醫學對骨質疏松的治療，可謂源遠流長，諸多藥物都能有效的治療骨質疏松，如虎骨、牛膝、鹿角膠、龜甲膠等，這也使中西醫聯合治療成為了可能，本研究探討人工虎骨粉(金天格膠囊)配合雙磷酸鹽藥物唑來膦酸治療MOP的效果。

1 對象和方法

1.1 對象

選取2019年3月至2019年9月期間新疆維吾爾自治區人民醫院脊柱二科住院確診的男性骨質疏松患者，年齡在58-75歲之間。

納入標準：(1)男性，T值<-2.5 SD，符合《原發性骨質疏松診治指南》；(2)否認新鮮骨折；(3)肝腎功能、血清離子指標正常；(4)沒有含鈣制劑、維生素D過敏史；(5)自愿參加本實驗并知情簽同意書。

排除標準：(1)既往使用過抗骨松藥物；(2)診斷為繼發性骨松；(3)有過服用可能影響骨松的制劑；(4)合并其他骨代謝紊亂的疾病；(5)肌酐清除率<35mL/分；(6)既往腰部、髖部行過手術，無法正常測量骨密度；(7)有房顫病史；(8)對密固達或金天格過敏。

本實驗共符合入選標準44例，通過拋硬幣的隨機方法對納入的44例進行分組，正面朝上為治療組，反面即為對照組，根據此方法，治療組23人，平均年齡為63.3歲；對照組21例，男性平均年齡為64.5歲。

兩組患者均有部分基礎病，治療組共有冠心病5例，高血壓3例，2型糖尿病2例，隨訪12個月期間有2例失訪；對照組冠心病4例，高血壓5例，2型糖尿病3例；入組42例病人在給予抗骨松治療前一般資料(年齡分布、體重指數、骨折狀況等)比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組人員治療前的一般情況

1.2 治療方法

治療組：入院完善檢查，心電圖無異常，血清離子無低鈣血癥，血清肌酐清除率>35mL/分，給予500mL 0.9%氯化鈉溶液水化，靜脈注射密固達(美國輝瑞)100mL，輸注時長大于30min；注射全過程觀察和記錄不良反應，治療全程囑患者喝5L以上的溫開水，加速藥物代謝。密固達用藥后均給予金天格膠囊(西安金花)＋鈣爾奇D(美國惠氏)＋羅蓋全(上海羅氏)的綜合抗骨松的治療方案。

對照組：僅給予鈣爾奇D(美國惠氏)＋羅蓋全(上海羅氏)的基礎抗松的治療方案。

1.3 儀器

本實驗骨密度(BMD)檢測均為同一名骨密度技師完成，具有公認的骨密度檢測證書人員。設備為Lunar-DPX雙能X線骨密度儀(廠家GE)，每日檢測前對其進行校正，變異系數<0.05%，測量骨密度時按照統一要求完成，腰椎有骨質增生者需要標準化去除增生骨質，測量42人在本實驗中的骨密度，隨訪時間12個月。

1.4 評判標準

骨質疏松的診斷參照世界衛生組織(WHO)推薦的基于骨密度測定的診斷標準：當T值大于-1.0SD以上，診斷為骨量正常；當T值處于-1.0～2.5SD 之間，診斷為骨量減少；當T值小于-2.5SD，診斷為骨質疏松癥；當T值小于-2.5SD，并伴有脆性骨折，則診斷為嚴重骨質疏松癥；當T值小于-3.0SD以下，無骨折的患者也為診斷為嚴重骨質疏松。

1.5 統計學處理

采集數據進行整理后，采用SPSS 21.0軟件包進行統計學分析，所有測量值以均數±標準差(±s)表示，并經正態檢驗和方差齊性檢驗，如果符合正態性方差齊性2組間均數比較采用t檢驗，本實驗采用兩獨立樣本的t檢驗,當檢驗水準α=0.05，P<0.05時認為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況

本次實驗納入44例患者，觀察12個月后，共42人取得隨訪，有2人失去聯系，最終收集實驗數據42人。

2.2 骨密度比較

兩組人員均觀察12個月，重復檢查腰椎2-4、股骨頸、Ward's三角區BDM數據，結果測量兩組患者在給予抗骨松治療前骨密度比較，差異無統計學意義(P>0.05)，但抗骨松治療12個月后再次測量，兩組骨密度均有不同程度提升，但治療組提升幅度高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前及治療后12個月BMD的比較(±s，g/cm2)

表2 兩組患者治療前及治療后12個月BMD的比較(±s，g/cm2)

組別 例數 腰椎(L2-4) 股骨頸 Ward 三角治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后治療組 21 0.754±0.069 0.834±0.067 0.729±0.061 0.801±0.069 0.727±0.051 0.796±0.066對照組 21 0.759±0.070 0.767±0.069 0.739±0.065 0.749±0.066 0.725±0.067 0.729±0.070 t值 0.2331 3.1924 0.5141 2.4957 0.1088 3.1913 P值 0.4084 0.0014 0.3050 0.0084 0.4569 0.0014

2.3 不良反應

21例病人靜脈滴注密固達(美國輝瑞)后有3人存在頭痛不適、惡心、嘔吐、全身肌肉酸痛、發熱及感冒癥狀，發熱最高38.9℃，及時給予患者物理降溫及囑患者多飲水，配合降溫藥物，均在48h內緩解，所有患者沒有出現心臟事件、腎臟事件、下頜骨壞死等副作用。治療組2例患者服用金天格膠囊后出現輕微口干癥狀，繼續服用藥物后癥狀消失。

3 討論

中國步入老年化社會進程后，越來越多骨松及相關骨折問題被社會各界所重視，美國每年用于骨松相關骨折的經費高達200億美元；到2050年中國骨松患者將達到2.12億人,同時因骨松相關骨折所產生的醫療費用將達到1.8萬億[3,4]，故關注骨質疏松及相關骨折問題刻不容緩。在諸多各類骨質疏松患者中，男性骨質疏松問題顯得尤為突出，因為大多數男性對自身健康狀況并不重視，男性的社會壓力較女性大，常常伴有肥胖、吸煙、高血壓、冠心病、2型糖尿病、活動量少等骨松高危因素[5]，依從性較女性差，常常導致骨質疏松骨折的發生，致使患者的身體、心理、家庭、社會遭受巨大創傷和損失。

MOP的治療除含鈣制劑和維生素D是基礎治療外，雙磷酸鹽、鍶鹽、甲狀旁腺素制劑、骨硬化蛋白單克隆抗體、性激素等有證據支持其用于MOP的治療[6-8]。雙磷酸鹽藥物當前治療各種類型的骨松已經取得廣大認可，尤其是第三代代表藥物——唑來膦酸，其在我國早期批準使用在絕經后婦女的骨質疏松癥及Paget's病，于2019年3月13日我國藥監局正式批準密固達(美國輝瑞)免于臨床用以治療成年MOP，為MOP患者帶來了更多治療選擇。唑來膦酸靜脈滴注后可以在骨組織內部沉積，作用于甲羥戊酸代謝的關鍵酶[9,10]，破骨細胞攝取后其破骨活性被大大抑制，并且被誘導自身凋亡減少了破骨細胞數量，還通過抑制骨髓脂肪生成和誘導成骨細胞生成促進骨生成，增加骨骼重建、抑制骨骼吸收，總體產生正向骨平衡，增加骨量，減少骨丟失；由于代謝產物香葉基焦磷酸無法代謝為法尼基焦磷酸，大量的香葉基焦磷酸在體內導致了諸多不良反應的發生，如發熱、全身肌肉酸痛不適、頭痛、流感樣癥狀、關節痛、腎臟毒性、下頜骨壞死、心血管事件及低血鈣等不良反應[11]。

中國傳統醫學的傳承和發展，讓中西藥共同治療MOP成為以后的主導方式，根據我國發布的原發性骨質疏松診療指南(2017)，中成藥物人工虎骨粉制劑治療骨質疏松已經取得大家的共識[12]。天然虎骨作為抗骨質疏松藥物有著長久的歷史，虎骨含有大量的無機物，占干燥骨成分的50%以上，灰化后的無機物中含鈣、磷、鎂、碳酸根是總量的近50%，還有少量鉀、鈉、氟和各種微量元素，這些成分都是骨骼生成的必須物質。骨質疏松根據中醫辨證屬于“骨痿、骨痹”范疇，中醫學認為虎骨具有抗炎、鎮痛、增強機體免疫力、促進骨折愈合的功效[13]。西安金花藥業生產的金天格膠囊是人工虎骨粉的替代品，藥物內部成分與天然虎骨粉相同，原料均來源于動物骨骼，也包含充足的膠原蛋白及鈣、磷、鎂等骨內微量元素，能加強成骨細胞活性，促進骨形成，抑制破骨細胞活性，抑制骨吸收，增加骨密度，減少骨丟失。

本實驗采用密固達治療骨松后，配合金天格膠囊共同治療MOP，實驗結果顯示聯合抗骨松組患者的腰椎2-4、股骨頸、Ward's三角部位的BMD有明顯增加，BMD增幅較對照組相比，差異有統計學意義(P<0.05)，治療組2人失訪外，隨訪12個月無一人發生脆性骨折，提示骨松患者使用唑來膦酸后，聯合金天格膠囊能夠明顯增加MOP的骨量，降低MOP患者脆性骨折的風險。治療組治療中僅有3人發生流感樣癥狀，主要由于代謝中產物香葉基焦磷酸在體內蓄積，誘導全身急性炎性反應的發生[14,15]，而金天格膠囊具有降低炎癥因子水平、消除炎癥、緩解疼痛等作用[16]，兩種藥物聯合治療能有效的減輕MOP患者不良反應的發生率及程度，加強骨骼重建，兩種藥物共用有取長補短的效果。

MOP患者需要被更多的重視，加強MOP知識的社會普及，讓男性患者從內心深處了解骨質疏松并產生更好的依從性。唑來膦酸對羥基磷灰石的有著很強的親和力，有效藥物濃度可達1年，一年注射一次，可以有效的提高男性患者的依從性；配合人工虎骨粉更能取長補短，增加患者骨密度，降低副反應的發生，此二者聯合使用治療MOP患者安全、有效。