基于PET影像組學對原發中樞神經系統淋巴瘤預后影響因素的分析

蔣韓，林莉莉，季仲友，李昂

(福建醫科大學附屬協和醫院，福建 福州 350001)

0 引言

原發性中樞神經系統淋巴瘤(PCNSL)是一種高度侵襲性的非霍奇金淋巴瘤，僅限于中樞神經系統，包括腦，脊柱，腦脊液(CSF)和眼睛。PCNSL可以在免疫抑制的患者(HIV/AIDS，器官移植，免疫抑制劑)或具有免疫能力的患者中發生。具有免疫功能的患者中的PCNSL很少見，占所有顱內腫瘤的4%和所有結外淋巴瘤的4%至6%。但是，近年來，尤其是在60歲以上的患者中，發病率呈上升趨勢，每年每10萬人中有0.5例[1,2]。與其他腦腫瘤不同，它通常對化學療法和放射療法都具有良好的反應，但是與中樞神經系統外的淋巴瘤相比，其存活率通常較差。PET/CT可以反應腫瘤的代謝情況，可以作為淋巴瘤化療療效評價以及預后判斷的重要方法。影像組學是近年來比較熱門的研究方法，它通過提取影像圖像中高通量的圖像特征參數進行分析?？梢苑从掣喾肿訉用娴男畔ⅰＴ谀[瘤的診斷、分期、療效預測、預后分析等方面展現出了巨大潛力[3-5]。本研究通過提取PCNSL中的PET紋理特征構建預后模型，探討其對PCNSL的預后意義。

1 資料與方法

1.1 研究對象

收集2015年至2020年在本院行18F-FDG PET/CT顯像并經病理確診為PCNSL的56例患者，年齡20～76歲，平均年齡(59±18.2)歲。所有患者均于檢查前簽署了知情同意書，本研究獲得了單位倫理委員會的批準。

1.2 納入排除標準

納入標準：(1)患者PET/CT 檢查前未進行抗腫瘤治療； (2)經開顱活檢病理確診為原發中樞神經系統淋巴瘤，病理類型DLBCL；(3)隨訪2年以上(4)均進行標準PCNSL化療方案；排除標準：(1)既往有惡性腫瘤病史或同時存在其他原發性腫瘤；(2)缺乏完整隨訪信息;(3)病理診斷不明或類型為其他病理類型；(4)采用非化療方案治療或合并放療或手術治療。

1.3 方法

PET/CT顯像采用GE公司生產Discovery LS PET/CT，18F-FDG購自南京江原安迪科正電子研究發展有限公司福州分公司?；颊邫z查前禁食6h以上，控制血糖范圍在 3.9～7.5mmol/L。經靜脈注射185～370 MBq 18F-FDG 后，安靜休息約45～60min，排尿后仰臥位上機掃描。范圍自顱頂部至大腿根部，CT 掃描采集條件分別為120kV，150mA，矩陣 512×512，層厚4.25 mm。PET以2.5min/床位的速度采集。應用CT 數據進行衰減校正。

圖像分割每例患者均由兩名有5年工作經驗的PET/CT醫師共同確認及勾畫靶病灶。在3D Slicer 4.11.2軟件上對治療前PET/CT圖像以扣除本底42%作為閾值手動勾畫靶病灶PET的ROI，對每個ROI均提取影像組學特征，包括一階特征、形狀特征、紋理特征以及小波濾波后的特征。

1.4 統計學方法

采用R4.0.3軟件，用Shapiro-Wilks檢驗確定參數正態性。用低方差濾波法以及LASSO法剔除冗余特征，以均數為剩余影像組學特征的分界點，對剩余特征進行分組，用COX風險比例回歸模型評估各個影像組學特征對預后的影響，繪制列線圖及風險比例圖。K-M函數繪制PFS生存率曲線。P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

共納入符合標準的病例56例，PCNSL確診時的平均年齡為67(20-78)歲，男女比例3∶1，患者均接受標準治療，其中共有15例發生腫瘤復發或死亡。

LASSO篩選的特征篩選及參數見圖1。

圖1 LASSO特征選擇

單因素Cox回歸顯示，Maximum 3D diameter(HR=2.153，95%CI為 0.7163～6.471，P=0.172)；Voxel Volume(HR=1.0556，95%CI為0.8824～9.359，P=0.0797)；Dependence Non-Uniformity Normalized(HR=0.6388，95%CI為 0.2111～1.933，P=0.428)；Dependence Variance(HR=0.3242，95%CI為 0.1083～0.9706，P=0.0441)；Zone Percentage(HR=2.153，95%CI為 0.7163～6.471，P=0.172)。

多因素Cox回歸分析顯示，Maximum3DDiameter是影響無疾病進展生存期(PFS)的獨立危險因素(HR=5.551，95%CI為1.27774～24.1153，P<0.05)，Maximum3DDiameter較 大者，PFS更低。Dependence Non-Uniformity Normalized是影響PFS的保護因素(HR=0.2835，95%CI為0.08256～0.9737，P<0.05)，Dependence Non-Uniformity Normalized較 大者，PFS更 高。Dependence Variance是 影 響PFS的 保 護因 素(HR=0.2121，95%CI為0.06554～0.6867，P<0.01)，Dependence Variance較 大 者，PFS更 高。Radiomics Score=1.714*Maximum 3D diameter-1.2604*Dependence Non-Uniformity Normalized -1.5505*Dependence Variance(表1，圖2)。

圖2 多因素Cox風險比例模型圖

表1 LASSO篩選的影像組學特征參數

生存分析顯示，直至隨訪結束，共有15例發生疾病進展或死亡，患者的1年的PFS在75%-95%，而3年中位PFS約65%(圖3、4)。

圖3 K-M生存曲線

3 討論

PCNSL占所有腦腫瘤的4%和結外淋巴瘤的4%-6%。PCNSL是一種罕見的高度侵襲性淋巴瘤，局限于大腦，眼睛、脊髓和軟腦膜，無全身受累。免疫功能正?；颊咧?0%以上的PCNSL是彌漫性大B細胞淋巴瘤，其余5%包括T細胞、Burkitt、淋巴母細胞和邊緣區淋巴瘤。根據一項研究，大多數PCNSL病例(79/82)被歸類為非終末中心B細胞免疫表型[6]。

在過去二十年中，PCNSL在免疫功能正常的患者中發病率呈逐步增高趨勢，尤其好發于老年患者。PCNSL發病年齡多在50-70歲之間，平均年齡為66歲[7]。美國的PCNSL發病率在7例/100萬人[7,8]。并且PCNSL的預后很差，報告中顯示中位無進展生存期和總生存權為240和36.9個月，這與患者的免疫功能和年齡密切相關。及時治療對PCNSL的臨床療效至關重要。在美國，PCNSL免疫功能正?；颊叩?年生存率從1992-1994年的19.1%上升到1994年的30.1%[8]。目前的治療方法包括化療，全腦放療(WBRT)、靶向治療和自體干細胞移植?；诖髣┝考装钡?MTX)的方案早期的結果很有希望，但到目前為止很少有長期幸存者。此外，在一項研究中顯示，約36.3%(93/256)的PCNSL患者發生復發，而復發后很少有合適的二線治療方法可用[9]。

隨著人工智能及計算機深度學習技術的發展，影像組學的到了廣泛的應用，它是一種從標準醫療影像中高通量地挖掘定量圖像特征的技術，它能夠在臨床決策支持系統中提取和應用數據，以提高診斷、預后和預測的準確性，在癌癥研究中正變得越來越重要。影像組學利用先進的圖像分析工具和醫學成像數據的快速開發和驗證，利用基于圖像的特征進行精確診斷和治療，為現代醫學提供了強大的工具[10]。而應用影像組學的研究大多集中在CT和MRI中，包括腫瘤的診斷及鑒別診斷、病理分型的預測、基因表達的預測、轉移灶的預測、腫瘤的療效評估及預后等等[11-13]。PET/CT以其能反應分子功能層面的特點，在腫瘤的療效評估以及疾病預后的研究中得到了越來越多的應用。早年PET的研究多是采用SUVmax等基本參數，它反應的是某個像素點的最大攝取值，這有其局限性。而近年來PET影像組學的應用也逐年增多[14-16]。而基于PET影像組學對于PCNSL的預后研究較少，本研究通過提取PET影像組學特征，來尋找其他影響PCNSL預后的因素。

我們在提取的眾多紋理特種中，通過地方差濾波法和LASSO法，將影像組學特征降低到5個(表1)。將5個特征納入Cox比例風險回歸模型，得到有統計學意義的 特 征3個，Maximum 3D diameter、Dependence Non-Uniformity Normalized、Dependence Variance。其 中 危 險 因素為Maximum 3D diameter，保護因素為Dependence Non-Uniformity Normalized、Dependence Variance。這 些 影 像 組學特征可以反映疾病影像中的異質性，與PCNSL的預后的相關。

本研究的局限性：(1)樣本量相對較少；(2)隨訪時間只有5年，有待更長時間的隨訪；(3)只討論的影像組學特征，對于已經有眾多研究的臨床特征如年齡、分期、評分等未納入cox回歸分析；(4)因腦脊液的相關實驗室檢查指標缺乏，未能納入Cox回歸進行分析。