TLR4信號協(xié)同機械力受體Piezo1調(diào)控巨噬細(xì)胞的抗感染免疫應(yīng)答

TLR信號通路在天然免疫對抗感染中具有重要作用.2015年周大旺和陳蘭芬教授研究團(tuán)隊在NatureImmunology雜志上發(fā)表封面文章，闡釋了吞噬細(xì)胞中TLR信號通路可以激活Hippo信號通路關(guān)鍵激酶Mst1和Mst2，進(jìn)而活化Rac家族蛋白來調(diào)節(jié)線粒體向吞噬小泡募集并釋放活性氧(ROS)來清除病原體[1]，然而TLR受體如何激活Mst1/2尚未被闡明.

2021年6月10日，周大旺和陳蘭芬教授研究團(tuán)隊在NatureCommunications雜志上發(fā)表了研究論文[2]，揭示TLR4受體可以和機械敏感性離子通道Piezo1受體協(xié)同作用，通過鈣離子激活CaMKⅡ-Mst1/2-Rac信號通路來清除病原體(圖1).Piezo1是細(xì)胞感應(yīng)外界機械力的一種感受器，活化的Piezo1特異性促進(jìn)胞外鈣離子內(nèi)流，實現(xiàn)了外環(huán)境機械力到胞內(nèi)生物學(xué)信號的轉(zhuǎn)換和傳遞.巨噬細(xì)胞在各組織中巡回遷移和清除病原體時，會遭受各類機械力的刺激與調(diào)控.該研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)巨噬細(xì)胞在細(xì)菌感染或TLR4配體脂多糖(LPS)刺激下，TLR4受體與Piezo1受體形成復(fù)合體，Piezo1活化產(chǎn)生的鈣流激活CaMKⅡ，進(jìn)而磷酸化和激活Mst1/2，活化Rac信號通路來促進(jìn)巨噬細(xì)胞的吞噬和細(xì)菌清除能力；而在巨噬細(xì)胞中敲除Piezo1后，上述功能被顯著抑制.在巨噬細(xì)胞中抑制CaMKⅡ激酶活性、敲除Mst1/2或Rac1也均可造成和Piezo1受體缺陷相似的表型.該研究表明Piezo1所介導(dǎo)的機械力傳導(dǎo)信號在TLR4調(diào)控的宿主抗病原體的天然免疫應(yīng)答中具有重要作用，也闡明了TLR4受體如何活化Hippo信號通路的重要機制.

圖1 TLR4協(xié)同Piezo1促進(jìn)巨噬細(xì)胞對病原體的吞噬殺傷

力學(xué)生物學(xué)是當(dāng)前生物學(xué)研究的熱點.機體在發(fā)生損傷、感染、以及癌變等疾病時，細(xì)胞所處微環(huán)境的物理性質(zhì)會發(fā)生顯著變化，免疫細(xì)胞可以通過機械敏感受體來感知這些變化，進(jìn)而表現(xiàn)出不同的免疫應(yīng)答反應(yīng).本項研究闡明了巨噬細(xì)胞中Piezo1可以通過與TLR信號通路相互作用來直接調(diào)控巨噬細(xì)胞對于病原體的清除.最近其他課題組的研究也發(fā)現(xiàn)Piezo1調(diào)控巨噬細(xì)胞的炎癥反應(yīng)[3]、吞噬作用[4]，以及在巨噬細(xì)胞中Piezo1和TLR信號存在關(guān)聯(lián)[5]，進(jìn)一步證實Piezo1在巨噬細(xì)胞中的重要調(diào)控作用，為研究機械力在免疫系統(tǒng)中的功能提供了新思路.