基因與特發性低促性腺激素性腺功能減退癥的研究進展

汪玉

摘要：特發性低促性腺激素性性腺功能減退癥（IHH）是臨床上逐漸被認識的遺傳異質性疾病，隨著測序技術的不斷發展和臨床應用，許多基因被發現導致IHH。由于IHH涉及復雜的基因突變和臨床表型，本文旨在探討IHH和青春期障礙的分子基礎，建立IHH的分子診斷方法，避免鑒別青春期體質性延遲和性腺功能減退的不確定性和延遲性。

關鍵詞：特發性性腺功能減退癥;基因型-表型;促性腺激素釋放激素;基因突變

特發性低促性腺激素性性腺功能減退癥（Idiopathic?hypogonadotropic?hypogonadism，?IHH）是一種罕見的遺傳性疾病，由GnRH分泌不足或垂體促性腺激素長期抑制下丘腦-垂體-性腺軸（hypothalamic-pituitary-gonadal，?HPG）引起[1]。?IHH與HPG軸的活性水平密切相關。HPG軸活性的逐漸增加與第二性征的產生和生殖系統的成熟有關。當青春期不啟動，器官及第二性征不發育，生長發育遲緩，即性腺功能減退[2]。一般來說，這主要是由于下丘腦產生或釋放GnRH的缺陷或垂體GnRH受體功能的缺陷所致。如果這種發育不足是由于解剖或功能缺陷，導致GnRH和/或促性腺激素釋放減少，這種情況被稱為IHH[3]。根據世界衛生組織（WHO），患有這種疾病的患者被歸類為I組無排卵障礙。與之區分的性早熟（Precocious?puberty，?PP）是一種多因素疾病，主要由下丘腦GnRH分泌失調或外周組織中性激素的GnRH非依賴性分泌引起[4]。

一、IHH的臨床特點

IHH的特點是下丘腦或垂體功能障礙，血清促性腺激素水平低/抑制。男性患者通常生下來就有小陰莖和隱睪，表現為青春期延遲或睪丸功能不全下降，臨床表現為下丘腦GnRH分泌不足或功能失調是IHH和KS的基本內分泌異常，其次是垂體促性腺激素分泌受損，導致黃體生成素（Luteinizing?hormone?，LH）、卵泡刺激素（follicle?stimulating?hormone，?FSH）和睪酮（testosterone，?T）缺乏，精子減少/無精子癥和/或睪丸縮小[5，?6]。患此病的女性通常表現為原發性閉經，而沒有完全發展出第二性征，例如很少或沒有乳房發育[7]。IHH包括伴有嗅覺缺陷的IHH稱為kallman綜合征（Kallman?syndrome，?KS），和正常嗅覺的IHH（normosmic?IHH，?nIHH）。KS是IHH特有的疾病表型，發病率男性通常高于女性（分別約為1/8000和1/40000）[8]，其典型臨床表現除了第二性征發育不良、性功能障礙以及陰莖和睪丸發育不良外，近84.62%的KS患者存在嗅球（olfactory?bulb，?OB）/溝缺損或發育不良[9，?10]，這是因為周圍嗅覺系統的早期發育破壞了GnRH細胞胚胎從嗅覺上皮向大腦的遷移，磁共振成像（Magnetic?resonance?imaging，?MRI）是評估嗅道和嗅溝的首選方法;nIHH是由先天性GnRH分泌障礙所導致[11]。

二、基因測序技術在IHH診斷中的應用

遺傳性疾病可以是單基因或多基因疾病。在一種單一基因疾病中，單一基因突變會導致疾病。在多基因疾病中，兩個或多個基因突變與環境因素之間的相互作用增加了疾病的風險。人類基因組中可能發生非常大的核苷酸變異，這些變異可能是中性的，或者定義疾病的特征或與疾病有關。單基因疾病的基因序列解釋是一門具有挑戰性和不精確性的科學。美國醫學遺傳學和基因組學學院已經制定了基因突變的指導方針。基因變異可以是“致病性”、“可能致病性”、“不確定意義”、“可能良性”和“良性”的。

IHH是一種遺傳異質性疾病。下一代測序（Next-generation?sequencing，?NGS）、全外顯子組測序（whole-exome?sequencing，?WES）和全基因組測序（whole-genome?sequencing，?WGS）?WGS）已被廣泛應用于研究和臨床實驗室，以揭示許多疾病未知的遺傳基礎。NGS已廣泛應用于疾病監測和檢測，基因數據庫的標準化和擴展將有助于通過在IHH患者中發現新的突變來改善HH的診斷和治療。然而，由于基因組的大小，存在大量可能的核苷酸排列，這使得未知意義的變異在可預見的未來成為一個持續的問題，一些研究小組正在開發多種突變效應的測試，以測量疾病相關基因座中所有可能的突變對各種分子和細胞表型的功能效應。由此產生的大量功能數據可以與機器學習數據和臨床知識相結合，以開發“查找表”進行準確的致病性預測。鑒于導致IHH的基因突變越來越多，大規模平行測序技術由于能同時對多個基因進行檢測，已成為一種很好的分子診斷方法。NGS技術的最新發展使多個基因的并行測序成為可能，改變了基因研究評估基因異質性疾病的方式。NGS已廣泛應用于疾病監測和檢測，基因數據庫的標準化和擴展將有助于通過在IHH患者中發現新的突變來改善HH的診斷和治療。然而，由于基因組的大小，存在大量可能的核苷酸排列，這使得未知意義的變異在可預見的未來成為一個持續的問題[12]。盡管在IHH中已有超過50個單基因突變被描述，但這些仍然不能解釋所有家族中是否存在其他突變位點，所以基于此點國外利用69個已知的人類IgD基因設計了一個診斷高IgD綜合征的靶基因面板。總檢出率為37%。該方法能快速、經濟、全面地篩選KS和nIHH患者的基因[13]。另外，靶向測序技術在檢測已知致病基因的已知疾病候選基因突變方面具有效率、成本和臨床應用等方面的優勢。IHH的遺傳模式是復雜的，這可能是由于多方面的遺傳學、可變的遺傳模式、不完全外顯率，IHH的可變表達能力和寡聚特性進一步使檢測到的遺傳變異的解釋復雜化，因此，基于NGS分析和結果解釋的基因診斷只在21%的受試病例中得到了明確鑒定（8/38）[14]。然而，在一些與先天性IHH相關的疾病中，也應考慮基因檢測，以告知患者其后代患HH的風險[15]。