雙歧桿菌通過調節腸道菌群治療肥胖癥的研究進展

石砂硼

哈爾濱工程大學醫院 黑龍江 哈爾濱 151000

隨著人們生活水平的不斷提高,肥胖人群的比重逐年增加,據世界衛生組織調查發現,預計到2030年,全球肥胖人數可達5.73億,其中有不同的理論解釋,一個重要原因是人們飲食結構的改變,尤其是高脂飲食方式是產生肥胖的重要因素[1]。而不同的飲食結構可以修飾和改變腸道菌群的組成和結構,從而改變宿主在生理代謝方面的功能。健康人體胃腸道內90%以上細菌為厚壁菌門（Firnicutes）和擬桿菌門（Bacteroidetes）,還有變形菌門（Proteobacteria）,放線菌門（Actinobacteria）,疣微菌門（Verrucomicrobia）和梭桿菌門（Fusobacteria）等不太豐富的門類[2]。這些微生物構成人體動態平衡的微生態系統,與人體健康息息相關。雙歧桿菌是人體內腸道最多見的原籍菌,具有合成多種人體必需的維生素,促進微量元素吸收,占位性屏障作用,拮抗致病菌,免疫增強和預防衰老等多種重要生理功能[3]。本文綜述了雙歧桿菌通過調節胃腸道菌群治療肥胖癥的研究進展,重點介紹了高脂飲食對腸道菌群組成和功能的影響以及雙歧桿菌治療腸道菌群失調的作用,最后討論了雙歧桿菌治療肥胖癥的前景及恢復腸道微生物群多樣性對于預防和控制肥胖的重要性

1 高脂飲食可以導致腸道菌群平衡失調

高脂飲食導致熱量攝入過多,與肥胖發生密切相關。石震[4]的研究顯示,高脂飲食使腸道菌群平衡失調,使其數量和組成發生變化,促進人體脂肪的合成及在體內的沉積。李銘[5]的實驗結果提示,經高脂飲食處理后的小鼠,其腸道內擬桿菌（占23%）和厚壁菌門（占64%）數量均發生了明顯變化。而擬桿菌和厚壁菌門是健康人腸道中的絕對優勢菌,可以幫助宿主提高營養利用率,長期高脂飲食可導致腸道擬桿菌門呈下降趨勢,而厚壁菌門相對豐度升高[6]。在高脂飲食組小鼠腸道菌群中,厚壁菌門呈現先高后低的趨勢,擬桿菌們呈現相反趨勢[7]。一項薈萃分析發現[8],肥胖患者與正常人群的厚壁菌門和擬桿菌門存在顯著異質性,但厚壁菌門和擬桿菌門的總量無明顯差異。當肥胖患者體重減輕時,腸道擬桿菌門數量上升,厚壁菌門數量下降。而肥胖兒童腸道中厚壁菌門比例升高,擬桿菌門比例下降。康金萍[9]在小鼠生命周期的不同階段發現,腸道菌群中優勢菌群是動態變化的,而腸道菌群中優勢菌群的變化與肥胖發生密切相關。

2 腸道菌群誘導肥胖發生的機制

2.1 腸道菌群與炎癥反應

近年有學者提出“免疫代謝”學說,指的是過量脂肪細胞可引起慢性低度炎癥,進而導致脂肪組織在肝臟、胰臟、骨骼肌等組織異位沉積及胰島素抵抗等代謝合并癥[10]。因此,慢性低度炎癥狀態是肥胖的重要病理生理機制。腫瘤壞死因子（TNF,Tumor necrosis factor）和白介素6（IL-6,Interleukin 6）是經典的肥胖相關炎癥因子。歐陽倩[11],在35例肥胖兒童（男18例,女17例,平均年齡9.86+_1.86歲）,對照組24例正常體重兒童（男11例,女13例,平均年齡9.08+_2.07歲,兩組性別及年齡差異無統計學意義）研究中發現,肥胖組兒童血清炎癥因子IL-6,TNF,和LBP（脂多糖結合蛋白）升高,提示肥胖兒童處于慢性炎癥狀態,與Hotamisligi和kim等研究結果一致。此外,歐陽倩[11]還提出脂肪因子leptin（leptin,瘦素）GLP-2（Glucagon like peptide2,胰高血糖素素樣肽2）與炎癥因子IL-6,TNF和LBP之間也存在相關性,GLP-2可減弱LPS（lipopolysaccharide,脂多糖）對巨噬細胞的促炎作用,降低IL-6和TNFm RNA表達水平,且具有劑量依賴性。此外,謝雨飛[12]等還證實GLP-2可通過抑制細胞外信號調節激酶（extracellular signal-regulated kinese）磷酸化和NF-KB（activated Bcells,抑制核因子kB）活化,從而抑制LPS誘導的炎癥。

2.2 腸道菌群與腸-腦軸的關系

近年研究表明下丘腦不同核團之間構成復雜的調控網絡,通過分泌神經肽以及神經元間的投射通路在機體攝食活動和能量平衡調節活動中發揮調節作用。下丘腦是能量調節的中樞,存在對多種能量變化的感受器,楊濤[13]認為下丘腦存在機體能量平衡調節的調定點。戴春雨[14]的研究發現,腸道菌群可以通過影響下丘腦中的信號來誘導肥胖,深入研究發現,厭食肽[15]、腦源性神經營養因子[16]、促腎上腺皮質激素釋放因子[17]等肽類物質通過腸道微生物對下丘腦的刺激分泌產生影響。肽YY和胰多肽是腸道分泌的厭食激素,餐后狀態下被系統釋放[18]。胰多肽通過下丘腦Y4受體相互作用減少食物攝入,肽YY通過刺激迷走神經傳入神經元和下丘腦上的Y2受體抑制食物攝入,產生飽腹感[19]。GLP-1降低胰高血糖素的水平,減緩胃排空,刺激胰島素合成,減少食物攝入[19]。研究發現,無菌小鼠的GLP-1和肽YY水平降低,腸道內感知營養物質的能力下降,導致食物攝入量增加[19]。以上研究表明,腸道菌群可通過調節腸內分泌細胞分泌的腸道激素參與腸-腦軸對攝食的調節

3 關于減肥和益生菌的展望

3.1 會有真正意義的減肥藥嗎?

“瘦素”（leptin）,是脂肪組織分泌的一種小分子量的蛋白激素,可以抑制人的胃口和進食欲望這是身體自我調控能量失衡的一種反饋機制。但是肥胖者體內瘦素含量并不低,而且血液中瘦素的濃度遠遠高于常人。之所以起不到通過體外補充瘦素來達到減肥目地的原因在于,肥胖者的大腦對于這些高濃度的瘦素信號沒有反應。所以,當人類想研究出一種通過體外攝入來改變人體內緊密聯系的各種系統的風險是很大的。

3.2 益生菌的作用

腸道微生物通過發酵分泌物活性化合物,在腸道黏膜內誘發多種反應,同時影響肝臟和脂肪組織的細胞代謝,從而調節脂質和葡萄糖的體內平衡。在一項多中心,雙盲,隨機,安慰劑對照干預實驗發現,將假絲裂桿菌SPM1204,長芽B.Longum SPM1205和B.LongumSPM1207這三種雙歧桿菌菌株組合喂養給肥胖的高脂飼料喂養大鼠,7周后發現,與單純高脂飼料喂養的大鼠比較,其體脂和脂肪積累減少,脂譜和葡糖糖-胰島素穩態均有改善。

4 結語

在過去30年中,隨著全球肥胖人數不斷增加,肥胖相關的研究日益受到重視。然而,腸道細菌雖然能改變人體對食物能量的轉化率,但僅僅從腸道細菌著手,也不能完全達到保持健康體型的目的,最根本的還是總熱量收支平衡。隨著人類對腸道微生物與肥胖關系的研究加深,恢復腸道微生物群多樣性將成為預防和控制肥胖的指導原則。當前篩選具有減肥功效益生菌研究還處于早期階段,但這些探索對于肥胖問題提出了新的解決方案。相信隨著人類的科技進步,未來微生物治療在肥胖干預中會發揮重要作用。