以急性腹痛為首發癥狀的卟啉病合并早孕2例

馬 榕 孔慶玲 李 健 山東省日照市人民醫院 全科醫學科 院感辦 介入放射科 76800

卟啉病作為罕見病，是由血紅素生物合成途徑中特異性酶缺乏導致的一種罕見的卟啉代謝紊亂性疾病。分為肝性血卟啉病和紅細胞生成性血卟啉病，肝性血卟啉病根據臨床表現的緩急被分為急性和慢性兩類；紅細胞生成性卟啉病分為先天性和獲得性兩類[1]。卟啉病臨床工作中容易被誤診或漏診的原因往往是臨床表現缺少特異性。本文報道2例早孕患者因急性腹痛反復就診，最終診斷為卟啉病的診治過程，以期讓廣大臨床工作者能夠對卟啉病進行早期識別，使患者得以早期診治。

1 病例資料

1.1 病例1 患者女性，37歲。停經4+周，“間歇性腹痛1周”入院。無明顯誘因下出現陣發性腹痛，以左下腹為主，伴停止排氣排便，皮膚無皮疹。曾到當地多家醫院就診, 婦科超聲提示早孕，腹部立位平片見氣液平，結腸鏡檢查未見明顯異常，育有1子1女，既往妊娠無類似癥狀。當地對癥支持治療效果不佳。因間歇性腹痛發作頻繁，入住我院急診科觀察治療。其間腹痛反復發作，實驗室化驗結果提示低鈉109mmol/L，余指標無明顯異常，給予間苯三酚、奧美拉唑、濃鈉等藥物治療，疼痛無緩解，疼痛時予噴他佐辛1支 靜脈注射，效果可。因考慮疼痛可能與早孕有關，婦科建議待至孕50d左右行人工流產術治療。患者腹部無明顯壓痛、氣過水聲、血管雜音，暫不考慮腸系膜血管缺血，不排除功能性腹痛，因低鈉原因不明，消化科同意轉入進一步查明病因。轉科前，患者因排氣后疼痛緩解離院。院外3d后再次出現陣發性腹痛，至當地醫院行人工流產術，疼痛仍未緩解，要求鎮靜劑治療，再次入住我院急診科，每天劇烈疼痛3～4次，每次要求應用噴他佐辛1支 靜脈注射后疼痛可緩解。胸腹盆強化CT：胃壁及部分腸壁略厚，部分腸管擴張積氣并見氣液平面，腸梗阻可能。血鈉 130mmol/L。轉入消化科。

入院查體：體溫36.8℃，脈搏86次/min，呼吸16次/min，血壓156/96mmHg(1mmHg=0.133kPa)。神志清，精神不佳，自主體位，查體合作。全身皮膚未見異常改變，心肺無異常，腹軟，左下腹壓痛，無反跳痛。肝脾肋下未觸及，Murphy征(-)，移動性濁音陰性，腸鳴音活躍。神經系統無陽性體征。

診療經過：紅細胞 3.99×1012/L，血紅蛋白 123g/L，總膽紅素 12.8μmol/L，血鈉 139mmol/L，尿膽紅素(-)，尿膽原++。血、尿滲透壓輕度降低。結核感染T細胞檢測陰性。風濕相關系列檢測陰性。小腸鏡檢查：從肛側進鏡，經回盲瓣進入回腸末端，繼續進鏡約250cm反復嘗試均無法繼續進鏡，退鏡：回腸各段黏膜光滑，黏膜下血管紋理清晰，未見異常。回盲部及結腸各段黏膜光滑，未見異常。小腸鏡檢查未見明顯異常。因腹痛、低鈉，結合病史及輔助檢查，內分泌科會診高度懷疑卟啉病可能，建議將尿液放置在陽光下1～2h。患者尿液放置陽光下2h后顏色從黃色變為紅色，考慮血卟啉病可能，經初步檢查示尿δ-氨基-γ-酮戊酸(ALA)、卟膽原(PBG)和尿卟啉均升高。給予高糖液體靜脈滴注，腹痛緩解出院。出院后隨訪患者，行基因檢測診斷為急性間歇性血卟啉病(Acute intermittent porphyria，AIP)。

1.2 病例2 患者女性，29歲。停經39d，“陣發性腹痛伴血鈉降低18個月”入院。18個月前因闌尾炎行闌尾切除術，術后腹痛、便秘，手術1周后突然出現言語、意識不清，伴有四肢抽搐、牙關緊閉、雙手緊握1h，查血鈉95.6mmol/L，伴發熱，體溫最高39.2℃，入住ICU治療后言語、意識恢復正常，腹痛、便秘無緩解，血鈉129mmol/L，給予抗感染、止痛、補鈉、營養支持治療后好轉出院。自述院外復查血鈉正常。5d前無明顯誘因下再次出現腹痛，以下腹部為主，伴有惡心、嘔吐，皮膚未見皮疹。至當地醫院查血鈉115mmol/L，HCG 1 317mIU/ml。給予靜脈補鈉治療無明顯好轉。至我院急診科，查血鈉121mmol/L，血紅蛋白104g/L，婦科超聲：宮腔內囊性回聲，左卵巢囊性回聲(黃體？)，盆腔少量積液。盆部CT：橫結腸彌漫性腸脹氣，盆腔少量積液。收入內分泌科。

入院查體：體溫36.9℃，脈搏104次/min，呼吸20次/min，血壓137/80mmHg。神志清，精神可，自主體位，查體合作。全身皮膚未見異常改變，心肺無異常，腹部平坦，可見3處愈合良好陳舊性手術疤痕，未見胃腸型及蠕動波，臍周壓痛，反跳痛。肝脾肋下未觸及，Murphy征(-)，移動性濁音陰性。神經系統無陽性體征。

診療經過：血紅蛋白103g/L，血鈉128mmol/L，HCG 4 652mIU/ml，尿膽紅素(-)，尿膽原++，血滲透壓輕度降低。患者尿液放置陽光下2h后從黃色變為酒紅色，結合患者腹痛、便秘、低鈉病史，考慮卟啉病可能，經初步檢查示尿ALA、PBG和尿卟啉均升高。給予濃鈉、高糖等藥物及人工流產術治療后，腹痛緩解出院。出院后隨訪，因經濟原因未行基因檢測。

2 討論

AIP作為常染色體顯性遺傳性疾病，基因位于11q23，是卟啉病中最常見的一種類型，屬于急性肝性血卟啉病。因血紅素生物合成途徑中的第三種酶——PBG脫氨酶缺乏所致，使得ALA及PBG合成增加，從尿中排出增加，故可通過尿液檢測ALA和PBG。ALA和PBG在體內沉積，因其具有神經毒性，成為引起AIP患者復雜臨床癥狀的主要原因。臨床癥狀主要表現為腹痛、神經精神癥狀和皮膚癥狀[2-3]。文獻回顧發現，以腹痛為首發表現者在發病人群中較為常見，而以神經精神癥狀和皮膚癥狀首發者較為少見。腹痛常表現為急性腹痛，疼痛部位不固定，以中腹劇烈絞痛常見，可有肌緊張、反跳痛，持續數小時至數天，伴惡心、嘔吐等，往往需要強效鎮痛藥止痛，但應注意避免產生藥物依賴。本文2例患者均以急性腹痛為首發表現，尤其是病例1的患者，早期診斷過程中對噴他佐辛的鎮痛需求，從起初1支/24h，到后期最多時可達5支/24h，經過治療后腹痛癥狀解除。

AIP患者中，20%～30%會出現不同精神癥狀，如焦慮、抑郁、神經衰弱、癔病樣表現等。因癥狀缺乏特征性，不易早期識別，常與腹痛、皮膚癥狀等合并出現。本文2例患者均在診治過程中有不同程度的精神癥狀發作。皮膚癥狀多見于遲發性皮膚卟啉病(Porphyria cutanea tarda，PCT)，屬于慢性肝性血卟啉病。AIP多無皮膚改變[4]，本文2例患者皮膚均未見異常。

AIP急性發作時最常出現的電解質紊亂是低鈉血癥，考慮與下丘腦損害引起的抗利尿激素分泌紊亂有關[5]。低鈉血癥的癥狀主要是神經精神癥狀，常見表現為惡心、嘔吐、頭痛、精神狀態改變和癲癇發作等。治療以嚴格控制補鈉速度的補充濃鈉為主。因抗利尿激素分泌不適當引起者，應限水；若發生難以糾正的頑固性低鈉血癥，可考慮使用抗利尿激素受體拮抗劑——托伐普坦。當患者出現癲癇發作，抗癲癇藥物的應用需要慎重，丙泊酚和加巴噴丁相對安全。

AIP 發作的誘因包括妊娠、饑餓、感染、藥物、情緒緊張等。妊娠是本文AIP患者發病的誘因，激素變化、嘔吐導致的禁食時間延長以及懷孕期間使用的一些藥物可能會導致卟啉病的急性發作，尤其在妊娠早期，如果先前沒有診斷出卟啉病，則更容易誘發卟啉病發作。AIP患者的妊娠往往表現為較高的自然流產率、高血壓、低出生體重兒和相當高的死亡率(2%～42%)[3，6-8]，但在整個懷孕期間的密切管理可以確保良好的結果。在臨床癥狀改善之前，建議采取補充高糖液體等對癥治療。專家共識指出血紅素治療可降低嚴重的急性肝卟啉病的死亡率[9]，且有部分報告支持在懷孕期間使用精氨酸血紅素，對妊娠結局沒有不利影響[3，7]，但目前國內尚無廣泛應用。因AIP尚無特效治療，祛除誘因便成為治療過程中最重要的內容，因此對于妊娠婦女分娩方式的選擇，剖宮產比較恰當。本文2例卟啉病患者，妊娠前均未診斷出卟啉病，在妊娠早期發病，為祛除誘因，均采用人工流產術結束妊娠，術后卟啉病得到有效控制，癥狀緩解，為后期再次妊娠及妊娠期間的密切管理提供了機會。

AIP的基因治療在國外已成為一個研究熱點，預期可減少與當前治療相關的重大并發癥的發生。但由于AIP基因突變具有較大的可變性，以及基因組研究的風險性，目前該治療方案尚無可操作性，僅限于實驗研究[10]。國內治療仍以避免誘因，對癥處理和高糖治療為主。

急性腹痛是門診接診中常見的首發癥狀，患者常就診于急診科、心內科、消化內科、全科醫學科、婦產科、普外科等多個臨床科室，因病因復雜，常因與心血管疾病、消化道疾病、婦產科疾病等鑒別耗時長，導致確診時間延長，患者疼痛不能及時解除，對患者的身心健康及經濟支出增加負擔。而育齡女性合并早孕，更是提高了急性腹痛診治的復雜性。臨床醫生在診療過程中常以常見疾病的常見癥狀入手，對罕見病的識別往往是在排除常見病的常見癥狀及少見癥狀之后，導致患者的急性腹痛癥狀不能及時尋找病因。血卟啉病作為罕見病，在臨床診療工作中極容易被忽視，誤診是很常見的[3]。因此掌握罕見病的識別及診治，特別是臨床一線工作者，將對盡早解除患者痛苦起到重要作用。

對于無明顯原因出現腹痛、低鈉血癥，影像學具有腸梗阻表現的患者，應及早考慮卟啉病的可能，基因檢測已成為確診AIP的金標準[11]，但是目前國內大部分醫院都無法進行基因檢測明確診斷，很多都是基于臨床表現、血液及尿液的生化檢查而疑診此病，因此早期篩查小便顏色成為初步診斷的重要手段。基因治療已成為卟啉病治療的潛在靶點，有希望為將來卟啉病患者的治愈提供福音。綜上所述，本文報道了2例早孕婦女，以急性腹痛反復發作就診，輾轉于多家醫院，后住院最終確診為卟啉病，并結合文獻進行了回顧性分析，旨在普及臨床醫生對罕見病的認識，能夠在臨床診療中及時發現和準確診斷。