“蒲苓連夏方”治療痰熱郁阻型難治性胃食管反流病29例臨床研究

翟付平 王力普 李春蕾 白海燕 李維康 劉凱娟 馬 偉

（1.河北中醫學院研究生院，河北石家莊 050091；2.河北中醫學院附屬醫院，河北石家莊 050011）

胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD）是由過多的胃、十二指腸內容物反流至食管后引起的，表現為反酸燒心、胃脘脹滿、隱痛等癥狀的較為常見的消化系統疾病[1]。西醫認為，GERD的主要病理特征為上消化道動力障礙，其發病機制主要為食管下括約肌功能降低，尤其是一過性食管下括約肌松弛是引起本病最主要的因素[2]。目前治療本病的主要方法為應用標準劑量的質子泵抑制劑（PPI）[3]，多數患者服藥后癥狀明顯改善，但仍約有40%的患者應用雙倍PPI治療4～8周后，其燒心、反流等癥狀僅部分緩解甚至無緩解，臨床稱之為難治性胃食管反流病（RGERD）[4-5]。由于RGERD病情纏綿，易反復發作，部分患者伴見抑郁焦慮狀態。白海燕教授認為RGERD的主要病機為肝郁痰阻、濕熱互結，故以化痰解郁、清熱利濕為治療大法，自擬蒲苓連夏方治療取得較好的療效。本研究觀察了蒲苓連夏方對痰熱郁阻型RGERD患者胃酸反流指標及抑郁量表評分等的影響，并與常規西藥治療者進行療效比較，現報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2019年6月至2019年12月于河北中醫學院附屬醫院門診及病房確診為RGERD且證屬痰熱郁阻的患者60例，運用隨機數字表法分為治療組與對照組，每組30例。最終治療組失訪1例，對照組因出現其他不適脫落1例，2組各完成29例。治療組男18例，女11例；平均年齡（51.10±10.06）歲；平均病程（2.76±1.12）年；平均體質量指數（BMI）為（22.92±2.53）kg/m2。對 照 組 男16例，女13例；平均年齡（50.24±9.48）歲；平均病程（2.59±1.09）年；平 均BMI為（23.71±2.73）kg/m2。2組患者性別、年齡、病程等一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經河北中醫學院附屬醫院醫學倫理委員會審批通過。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 參照《胃食管反流病中西醫結合診療共識意見（2017年）》[6]擬定RGERD診斷標準：具有典型的GERD癥狀，如明顯燒心、反酸、胸骨后灼痛等；按醫囑連續服用標準劑量的PPI治療8周后，癥狀未得到明顯改善；胃食管反流病問卷（gastroesophageal reflux disease questionnaire，Gerd-Q）評分≥8分。

1.2.2 中醫辨證標準 參照《胃食管反流病中醫診療專家共識意見（2017）》[7]和《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[8]，并結合臨床經驗擬定RGERD痰熱郁阻證中醫辨證標準。主證：燒心，反酸，噯氣甚則嘔吐，胸脅不適，情志不舒時癥狀加重。次證：食少納差，口干口苦，神疲乏力，寐差，大便秘結，舌紅苔薄白或黃膩，脈弦或弦數。符合2項主證及2項次證（舌脈必須具備其一），即可診斷為痰熱郁阻證。

1.3 納入標準 符合RGERD西醫診斷標準及痰熱郁阻證中醫辨證標準；年齡18～65歲；自愿參加本研究并簽署知情同意書。

1.4 排除標準 入組前14C呼氣試驗結果為陽性，運用標準四聯療法治療2周、停藥4周后復查14C呼氣試驗仍為陽性者；患食管癌、食管賁門失弛緩癥者；曾行胃大部切除術者；有精神疾病、長期服用抗抑郁藥物，或入組前經漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評分評為重度抑郁（HAMD評分≥35分）者；既往服用中藥出現過敏者；某些疾病引起GERD者，如干燥綜合征或食管裂孔疝等；合并腦、心、肺、肝、腎等嚴重疾病者；妊娠期或哺乳期患者。

1.5 脫落標準 未能完成本方案所規定的療程及觀察周期者；依從性較差，或同時參與其他臨床觀察者。

2 治療方法

2.1 治療組 予蒲苓連夏方中藥湯劑口服。藥物組成：石菖蒲15 g，郁金12 g，黃連9 g，梔子12 g，茯苓15 g，清半夏9 g，厚樸9 g，柴胡12 g，枳殼12 g，白芍10 g，川芎9 g，生牡蠣15 g，浙貝母12 g，瓜蔞皮10 g，仙鶴草12 g，炙枇杷葉12 g。每日1劑，由河北省中醫院煎藥室代煎，每劑煎為2袋，每袋200 mL，早晚飯后2 h各溫服1袋。

2.2 對照組 予雷貝拉唑鈉腸溶膠囊（珠海潤都制藥股份有限公司，國藥準字H20050228，規格：10 mg/粒），每日1次，每次20 mg，于早餐前服用；枸櫞酸莫沙必利片（魯南貝特制藥有限公司，國藥準字H19990317，規格：5 mg/片），每日3次，每次5 mg，分別于早中晚餐前30 min服用。

2組患者均遵醫囑按時服藥，囑清淡飲食，忌辛辣油膩、酸甜之品，同時調暢情志，保持心情愉悅。2組均以治療8周為1個療程，治療1個療程后觀察療效。

3 療效觀察

3.1 觀察指標

3.1.1 Gerd-Q評分 于治療前后對2組患者進行Gerd-Q評分。Gerd-Q評分共6項內容，詳見表1。要求患者回憶過去1周內各種癥狀發生的頻率，按0～3分進行評分，總分為各項分數之和，范圍為0～18分[9]。

表1 Gerd-Q評分標準 單位：分

3.1.2 中醫證候積分 治療前后評價2組患者的中醫證候積分。根據《胃食管反流病中醫診療專家共識意見（2017）》[7]，并參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[8]及趙榮萊教授臨床經驗[10]擬定中醫證候量化積分表。主證（燒心，反酸，噯氣甚則嘔吐，情志不舒時癥狀加重）及次證（食少納差，口干口苦，神疲乏力，寐差，大便秘結，舌紅苔薄白或黃膩，脈弦或弦數）按無、輕、中、重分別記0、2、4、6分與0、1、2、3分。無癥狀即為“無”；偶爾出現癥狀，但不影響正常工作和休息，每日≤1次即為“輕度”；每日出現癥狀的頻率在1～3次定為“中度”；影響日常工作和休息，每日出現癥狀的頻率＞3次即為“重度”。各項中醫證候積分之和為總分。

3.1.3 24 h食管阻抗-pH監測 治療前后對2組患者進行24 h食管阻抗-pH監測。檢測8項內容，包括反流總次數、酸反流次數、弱酸反流次數、非酸性反流次數、酸反流（pH＜4）時間、＞5 min酸反流（pH＜4）次數、最長反流時間、Demeester評分。最后根據反流物的pH值，將反流分為酸反流、弱酸反流和非酸反流。其中反流時食管的pH值下降至4以下或者反流前pH已經小于4稱之為酸反流；反流物的pH值為4～7，且食管pH值下降＞1個單位稱之為弱酸反流；反流物pH＞7稱之為非酸反流[11]。

3.1.4 HAMD評分 包括24個方面，采用0～4分的5級評分法，無癥狀為0分，輕度為1分，中度為2分，重度為3分，極重度為4分，總分為各項評分之和[12]。HAMD評分分級標準：無抑郁癥（正常），HAMD總分＜8分；可能有抑郁癥（輕度），HAMD總分≥8分、＜20分；肯定有抑郁癥（中度），HAMD總分≥20分、＜35分；嚴重抑郁癥（重度），HAMD總分≥35分。

3.2 中醫證候療效評價標準 參考《胃食管反流病中西醫結合診療共識意見（2017年）》[6]制定中醫證候療效標準。療效指數＝（治療前中醫證候總分－治療后中醫證候總分）／治療前中醫證候總分×100%。痊愈：療效指數≥95%；顯效：主要癥狀、體征明顯改善，療效指數≥70%，＜95%；有效：主要癥狀、體征明顯好轉，療效指數≥30%，＜70%；無效：療效指數＜30%。

3.3 統計學方法 采用SPSS 25.0軟件對數據進行統計學分析。計量資料滿足正態分布用（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用成對樣本t檢驗；不滿足正態分布用非參數檢驗。計數資料用率或構成比（%）表示，采用卡方檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

3.4 治療結果

3.4.1 2組患者治療前后Gerd-Q評分比較 治療組與對照組治療前Gerd-Q評分分別為（11.56±1.02）分、（11.58±1.02）分，治療后分別為（7.56±0.61）分、（9.68±1.07）分，均明顯低于本組治療前（P＜0.001），治療組治療后Gerd-Q評分明顯低于對照組（P＜0.05）。

3.4.2 2組患者治療前后中醫證候積分比較 治療前2組患者各項中醫證候積分及總分比較差異無統計學意義（P＞0.05），治療后組內及組間比較見表2。

表2 治療組與對照組治療前后中醫證候積分比較（±s） 單位：分

表2 治療組與對照組治療前后中醫證候積分比較（±s） 單位：分

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05。

中醫證候 治療組（n=29） 對照組（n=29）治療前 治療后 治療前 治療后反酸或泛吐清水 5.85±0.40 2.89±0.58* 5.86±0.44 2.58±0.55*胸骨后灼痛或燒心 5.06±1.03 2.37±0.50* 4.61±0.92 2.46±0.53*反食 3.94±0.78 1.02±0.48*# 3.50±0.95 3.15±0.94噯氣 5.30±0.51 1.47±0.46*# 4.63±0.72 4.14±0.58胃脘不適 5.48±0.43 0.76±0.44*# 5.36±0.52 3.60±0.79*口干口苦 2.89±0.23 1.25±0.40*# 2.79±0.33 1.78±0.38*神疲乏力 1.98±0.37 0.20±0.80*# 2.07±0.32 1.97±0.43食欲不振 1.42±0.35 0.16±0.98*# 1.58±0.35 1.42±0.30寐差 1.92±0.27 0.39±0.24*# 2.11±0.23 1.91±0.40大便稀溏 1.25±0.29 0.18±0.12*# 1.12±0.22 1.06±0.18總分 35.16±0.16 9.73±0.50*# 33.58±0.50 23.46±0.51*

3.4.3 2組患者中醫證候療效比較 見表3。

表3 治療組與對照組中醫證候療效比較 單位：例

3.4.4 2組患者治療前后24 h食管阻抗-pH監測結果比較 治療前2組患者24 h食管阻抗-pH監測各項結果比較差異無統計學意義（P＞0.05），治療后組內及組間比較見表4。

表4 治療組與對照組治療前后24 h食管阻抗-pH監測結果比較（±s）

表4 治療組與對照組治療前后24 h食管阻抗-pH監測結果比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05。8.73±1.02*

觀察指標 治療組（n=29） 對照組（n=29）治療前 治療后 治療前 治療后反流總次數/次 172.37±5.39 49.29±3.09*# 171.30±7.57 56.04±1.39*酸反流次數/次 39.26±2.22 9.96±0.78* 38.64±2.65 9.29±1.00*弱酸反流次數/次 85.01±4.49 12.53±0.86* 87.32±2.60 12.21±0.66*非酸性反流次數/次 43.03±3.71 13.37±1.19*# 44.57±2.42 34.56±1.95*酸反流（pH＜4）時間/min 643.43±13.11 340.91±7.27* 660.19±11.85 342.36±11.34*＞5 min酸反流（pH＜4）次數/次 17.13±2.78 8.73±1.02* 16.73±2.53 10.97±1.38*#最長反流時間/min 78.18±4.36 30.13±3.07*# 77.51±5.81 41.49±1.92*Demeester評分/分 140.37±10.15 59.98±2.42*# 135.50±6.55 76.00±1.86*

3.4.5 2組患者治療前后HAMD評分比較 治療組與對照組治療前HAMD評分分別為（25.61±2.22）分、（25.07±1.89）分，治療后分別為（8.51±1.50）分、（23.49±1.80）分。治療組治療后HAMD評分明顯低于本組治療前（P＜0.05），也明顯低于對照組治療后（P＜0.05）。

4 討論

RGERD發病因素多樣、病程長、病情易反復，且治療手段單一，易受精神因素影響，其發病機制主要為自身抗反流結構及功能受損、食管清除功能下降，導致胃食管過度接觸胃液引起黏膜受損，以燒心、反流為主要臨床癥狀。西醫治療方法主要為優化PPI方案，但療效欠佳，且長期服用PPI會增加菌群失調、心血管意外等并發癥發生的風險[13]。此外，長時間應用常規抑酸藥和促動力藥治療RGERD效果較差，患者易產生焦慮、抑郁等情緒，加重RGERD癥狀，從而形成惡性循環[14]。故在治療RGERD過程中應重視精神因素的影響，常在抑酸藥和促動力藥的基礎上加入三環類抗抑郁藥。

RGERD可歸屬于中醫學“吐酸”“胃痛”“嘈雜”“食管癉”等范疇，病位在胃、食道，與肝脾胃密切相關。本病病因病機可概括為飲食不節（潔）、情志失調等因素導致肝脾胃功能失調，肝郁痰阻，濕熱互結于胃和食道。《古今醫統大全》記載：“郁為七情不舒，遂成郁結，既郁之久，變病多端”，情志不舒亦是RGERD的重要病因，癥狀反復與情緒惡化互為因果，產生了持續的不良影響[14]。治療時應從肝郁痰阻、濕熱互結入手，運用化痰解郁、清熱利濕法，調節全身氣機升降，使肝氣條達而疏泄有序，心氣充沛而神志得安，脾氣健運而清陽得升，胃氣和降而濁陰得消，肺氣調和而宣肅有常，腎氣充盛而藏納有節。如此，臟腑各司其職，相互配合，標本兼顧，使反流物得以下行。有別于傳統的只注重調節脾胃之氣的治法，白海燕教授根據RGERD痰熱互結、痰郁阻滯的病機特點，認為治療重在調整全身氣機之升降，自擬蒲苓連夏方應對痰熱郁阻型RGERD，取得較好的臨床療效。方中石菖蒲味苦、辛，性溫，氣味芬芳，以宣氣除痰、化濕開胃；郁金苦泄辛散、性寒清熱、體輕氣竄，走氣分以行氣解郁，入血分以涼血消瘀，為血中之氣藥，與石菖蒲配伍，一氣一血、一寒一溫，相得益彰而無耗血傷津之弊，既能除脾胃濕濁，又可加強行氣解郁之功效，共為君藥。現代藥理研究發現，石菖蒲與郁金合用可起到鎮靜安神催眠的作用[15]1139。生牡蠣咸寒，軟堅散結、固澀制酸，浙貝母苦寒，清熱化痰、散結解毒，二藥合用加強療郁結、利痰涎的作用，共為臣藥。茯苓甘平，利水滲濕、健脾寧心，其提取物茯苓多糖可提高機體的免疫力、減少胃酸[15]529；柴胡辛苦微寒，疏肝解郁、調達肝氣，配伍化痰散痞消積的枳殼以及養陰斂血柔肝的白芍，可發揮抗炎、鎮痛、抑制胃酸分泌的作用[15]635；黃連苦寒，清熱解毒、燥濕瀉火，善清瀉中焦濕熱；梔子苦寒，瀉火涼血、清熱利濕；仙鶴草苦澀，收斂解毒補虛；半夏辛溫，降逆止嘔、燥濕化痰，為療濕痰之要藥，瓜蔞皮甘寒，清熱滌痰，炙枇杷葉味苦性寒，降逆止嘔，療胃熱呃逆，此三藥合用增強化痰降逆的作用。上10味為佐藥。川芎辛溫，活血行氣止痛，為“血中氣藥”，可行氣滯化瘀血，厚樸苦辛，下氣除滿、燥濕消痰，共為使藥。全方共奏疏肝解郁、清熱利濕、降逆化痰之功效。

運用Gerd-Q評分及24 h食管阻抗-pH監測量表，可充分了解患者胃酸反流的頻率及癥狀。本研究結果顯示，蒲苓連夏方能有效改善RGERD患者胃酸反流等臨床癥狀及中醫證候，明顯緩解抑郁情緒，且癥狀改善及療效均顯著優于常規西藥治療。由于本研究觀察時間短及檢查可操作性弱、樣本量小，下一步擬開展多中心、隨機、雙盲對照研究，并觀察中西藥聯合應用對RGERD患者臨床療效的影響，為進一步優化治療方案提供理論依據。