“消白方顆?！甭摵狭蛩崃u氯喹治療IgA腎病蛋白尿33例臨床研究

鄭 娛 楊 婧 王 琛

（上海中醫藥大學附屬曙光醫院腎病科，上海中醫藥大學中醫腎病研究所，上海市中醫臨床重點實驗室，肝腎疾病病證教育部重點實驗室，上海 201203）

IgA腎病是全世界最常見的原發性腎小球腎炎，約30%的IgA腎病患者在確診的20年左右逐漸進展為終末期腎臟疾?。╡nd-stage renal disease，ESRD）[1]。蛋白尿、腎功能不全、高血壓、腎小球硬化、新月體形成和腎間質纖維化是IgAN進展的主要危險因素[2]，尿蛋白＞1.0 g/d是關鍵性獨立危險因素[3]。因此，積極控制尿蛋白對于延緩IgAN病程尤為重要。一項隨機雙盲對照研究結果提示，在接受最大耐受量腎素-血管緊張素系統（reninangiotensin system，RAS）抑制劑的IgA腎病患者中，服用硫酸羥氯喹可降低50%的尿蛋白水平[4]。消白方是上海中醫藥大學附屬曙光醫院運用于慢性腎炎50余年的經驗方，具有益氣養陰、活血化瘀、清熱利濕之功效，在改善患者的臨床癥狀、體征，以及降低尿蛋白等方面均有很好的療效。前期研究顯示，消白方除可有效降低原發性腎小球腎炎患者的尿蛋白水平[5]、減少動物模型的尿蛋白排泄，還能促進實驗動物腎小球病理損害的修復[6]。本研究運用消白方顆粒聯合硫酸羥氯喹治療IgA腎病[慢性腎臟?。–KD）1-3期]氣陰兩虛兼濕熱瘀阻型輕中度蛋白尿患者，通過觀察患者的腎功能、尿液生化及炎癥細胞因子等指標，深入研究藥物降低蛋白尿、延緩IgAN病程進展的作用機制。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇2020年7月至2020年12月上海中醫藥大學附屬曙光醫院腎內科門診及病房收治的IgA腎?。–KD 1-3期）氣陰兩虛兼濕熱瘀阻型輕中度蛋白尿患者65例。使用SPSS 21.0軟件采用隨機對照原理生成隨機數順序，將65例患者分為治療組33例與對照組32例。治療組男16例，女17例；平均年齡（44.24±11.10）歲；平均病程（7.12±5.78）年；平均收 縮 壓（120.12±6.76）mmHg（1 mmHg≈0.133 kPa），平均舒張壓（75.33±3.63）mmHg。對照組男14例，女18例；平均年齡（41.88±12.52）歲；平均病程（4.69±4.15）年；平均收縮壓（121.78±7.07）mmHg，平均舒張壓（74.56±5.02）mmHg。2組患者性別、年齡、病程等一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經上海中醫藥大學附屬曙光醫院倫理委員會審批通過（批件號：2020-844-51-01）。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷及分級標準 IgA腎病的診斷標準參考《腎臟病學（第二版）》[7]。慢性腎臟病診斷及臨床分級標準參照美國國家腎臟基金會發布的《慢性腎臟病及透析的臨床實踐指南》中的相關標準[8]。

1.2.2 中醫辨證標準 根據《IgA腎病西醫診斷和中醫辨證分型的實踐指南》[9]中的相關標準擬定氣陰兩虛兼濕熱瘀阻型辨證標準。

氣陰兩虛型。主癥：氣短乏力，盜汗、自汗，腰膝酸軟，手足心熱。次癥：口干、神疲。舌脈：舌淡或淡紅，質體胖大邊有齒痕，少苔且偏干，脈沉細或細數無力。

濕熱證：主要表現為口干口苦，脘腹脹悶，小便短赤，大便溏臭，舌紅苔黃膩，脈滑數。

血瘀證：主要表現為面色黧黑，定位刺痛，夜間加重，腰痛，肢體麻木，肌膚甲錯，經色黯，多血塊，唇色紫黯或帶有瘀斑，舌淡黯有瘀點、瘀斑，舌下脈絡瘀紫，脈細澀或澀。

具備氣陰兩虛型任意2項主癥或次癥，兼證中任意2項癥狀體征，結合舌脈象即可診斷。

1.3 納入標準 符合IgA腎病西醫診斷標準及中醫辨證標準；符合CKD 1-3期分期標準；年齡18～65歲，性別、民族不限；24 h尿蛋白定量（24 h UP）為1.0～2.5 g；腎 小 球 濾 過 率（eGFR）≥30 mL/（min·1.73 m2）；未接受腎臟替代治療；高血壓患者血壓正?；蜓獕嚎刂圃?25～130/75～80 mmHg之間；自愿參加本研究并簽署知情同意書。

1.4 排除標準 過去3個月內使用過糖皮質激素、免疫抑制劑或細胞毒性藥物者；患繼發性IgA腎病者，如過敏性紫癜性腎炎和系統性紅斑狼瘡等；合并多囊腎、腎盂腎炎、藥物性腎損傷等其他類型的腎臟疾病者；診斷為急性腎功能衰竭或慢性腎功能衰竭伴急性加重者；并發視網膜病變、嚴重心腦血管疾病、嚴重造血系統疾病、嚴重肝病、惡性腫瘤、嚴重精神疾病、嚴重創傷者；妊娠期或哺乳期婦女；對試驗藥物過敏或不耐受者。

2 治療方法

2組患者均采用營養支持和基礎對癥治療。營養支持：適量的糖類、脂肪，低磷及優質低蛋白飲食（每日0.5～0.6 g/kg）。對癥治療：祛除誘發及加重腎衰竭的因素；糾正水電解質紊亂、酸堿平衡失調及貧血等；控制血壓，以鈣離子拮抗劑、α受體阻滯劑和/或中樞性降壓藥為主，全身浮腫時，限制鈉鹽攝入。

2.1 治療組 在營養支持和對癥治療基礎上，加用消白方顆粒及硫酸羥氯喹，療程為3個月。硫酸羥氯喹片（商品名：紛樂，上海上藥中西制藥有限公司生產，批號：H19990263），口服，0.2 g/次，2次/d。消白方顆粒（江陰天江藥業生產），沖服，1袋/次，2次/d，藥物組成：生黃芪30 g，蓮須15 g，薏苡根30 g，石韋15 g，澤蘭15 g，鬼箭羽15 g，青風藤9 g，蠶繭殼9 g。

2.2 對照組 口服硫酸羥氯喹片和中藥免煎安慰劑（消白方顆粒原藥10%劑量，江陰天江藥業生產），用法及用量均同治療組，療程為3個月。

3 療效觀察

3.1 觀察指標

3.1.1 中醫證候積分 分別于治療前后，參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[11]擬定評分標準，對2組患者的中醫癥狀體征進行評分。

主要癥狀：氣短乏力，盜汗、自汗，腰膝酸軟，手足心熱。按輕、中、重分別計2、4、6分。

次要癥狀：口干，神疲。按輕、中、重分別計1、2、3分。

兼證：小便短赤，大便溏臭，口干口苦，脘腹脹悶，面色黧黑，夜尿增，尿頻，腰痛，肢體麻木，肌膚甲錯。按輕、中、重分別計1、2、3分。

3.1.2 腎功能、尿液生化指標、炎癥細胞因子 分別于治療前后檢測2組患者腎功能指標，包括血肌酐（Scr）、尿素氮（BNU）、eGFR；炎癥細胞因子指標，包括干擾素-γ（IFN-γ）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白 介 素（IL）-1β、IL-2、IL-4、IL-6、IL-17；尿 液生化指標，包括24 h UP、尿微量白蛋白/肌酐（MA/Cr）、尿N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶（UNAG）、尿視黃醇結合蛋白（URBP）、尿α1微球蛋白（Uα1-MG）、尿β2微球蛋白（Uβ2-MG）。

3.1.3 安全性指標及不良反應 安全性指標：治療期間監測2組患者血常規、電解質、肝功能、糞便常規、心電圖；不良反應：記錄患者治療過程中眼底病變、胃腸道反應、皮膚毒性等不良反應的發生情況。

3.2 療效評定標準 參照中華中醫藥學會腎病分會《IgA腎病的診斷、辨證分型和療效評定（試行方案）》[10]中的療效判定標準，于治療后對2組患者進行療效評價。完全緩解：臨床癥狀完全消失，24 h UP≤0.3 g，腎功能正常；顯效：臨床癥狀基本消失，24 h UP較前減少≥50%，腎功能正常；有效：臨床癥狀明顯改善，24 h UP較前減少≥25%、＜50%，腎功能正常；無效：臨床表現與實驗室檢查均無改善或反加重。

3.3 統計學方法 使用SPSS 21.0統計軟件對數據進行統計分析。計量資料以（±s）表示，符合正態分布的數據，組間比較采用獨立樣本 t 檢驗，組內比較采用配對樣本 t 檢驗；不符合正態分布的數據，組間比較采用Man-Whitney U檢驗，組內比較采用Wilcoxon檢驗。計數資料用百分比表示，使用卡方檢驗。使用雙側檢驗，P＜0.05表示差異具有統計學意義。

3.4 治療結果

3.4.1 2組患者臨床療效比較 治療組臨床總有效率明顯高于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 治療組與對照組患者臨床療效比較 單位：例

3.4.2 2組患者治療前后中醫證候積分比較 治療前2組患者各項中醫證候積分及總分比較差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后治療組氣短乏力、腰膝酸軟、大便溏臭、脘腹脹悶、夜尿增多、神疲證候積分和總分均較治療前明顯下降（P＜0.05），也明顯低于對照組治療后（P＜0.05）。見表2。

表2 治療組與對照組患者治療前后中醫證候積分比較（±s） 單位：分

表2 治療組與對照組患者治療前后中醫證候積分比較（±s） 單位：分

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05。

證候 治療組（n=33） 對照組（n=32）治療前 治療后 治療前 治療后氣短乏力 5.39±1.06 2.18±1.36*# 5.69±0.90 5.31±1.09腰膝酸軟 5.58±0.97 2.27±1.44*# 5.44±1.16 5.13±1.13大便溏臭 2.24±0.75 1.42±0.83*# 2.19±0.74 2.09±0.69脘腹脹悶 2.82±0.39 1.09±0.84*# 2.72±0.52 2.53±0.51夜尿增多 2.79±0.42 1.30±1.05*# 2.78±0.49 2.56±0.50神疲 2.76±0.50 1.30±0.73*# 2.56±0.67 2.47±0.76盜汗自汗 4.30±1.59 3.82±1.45 4.13±1.76 3.81±1.47手足心熱 4.36±1.62 3.94±1.54 4.00±1.61 4.06±1.19口干 2.03±0.77 1.76±0.66 2.00±0.76 1.81±0.64小便短赤 2.24±0.61 2.06±0.66 2.22±0.75 2.00±0.72口干口苦 2.06±0.75 1.94±0.75 2.16±0.72 2.03±0.65面色黧黑 2.03±0.77 1.73±0.45 2.19±0.78 2.09±0.73尿頻 2.03±0.77 1.82±0.81 2.00±0.76 1.94±0.76腰痛 2.64±0.55 2.55±0.71 2.47±0.67 2.31±0.69肢體麻木 1.97±0.77 1.70±0.47 2.19±0.78 2.03±0.78肌膚甲錯 1.94±0.79 1.70±0.46 2.13±0.79 2.03±0.82總分 47.18±6.09 32.58±5.87*# 46.84±4.09 44.22±4.80

3.4.3 2組患者治療前后腎功能指標比較 治療前2組患者Scr、BUN、eGFR比較差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后治療組Scr、BUN均較治療前明顯下降（P＜0.05），eGFR較治療前明顯上升（P＜0.05），治療組上述指標的改善均明顯優于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 治療組與對照組患者治療前后腎功能指標比較（±s）

表3 治療組與對照組患者治療前后腎功能指標比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05。

組別 例數 時間 Scr/（μmol/L）BUN/（mmol/L）eGFR/[mL/（min·1.73 m2）治療組 33 治療前 99.85±17.27 10.24±3.27 70.82±17.18治療后 84.30±10.09*# 7.57±1.74*# 85.42±14.99*#對照組 32 治療前 97.37±16.31 9.59±2.13 77.32±19.39治療后 104.11±17.30 10.30±2.89 74.47±20.48

3.4.4 2組患者治療前后尿液生化指標比較 治療前2組患者各項尿液生化指標比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后治療組24 h UP、MA/Cr、UNAG、Uα1-MG均較治療前明顯下降（P＜0.05），也明顯低于對照組（P＜0.05）；對照組24 h UP、MA/Cr較治療前明顯下降（P＜0.05）。見表4。

表4 治療組與對照組患者治療前后尿液生化指標比較（±s）

表4 治療組與對照組患者治療前后尿液生化指標比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05。

組別 例數 時間 24 hUP/g MA/Cr/（mg/g） UNAG/（U/L） Uα1-MG/（mg/L） URBP/（mg/L） Uβ2-MG/（mg/L）治療組 33 治療前 1.89±0.61 4177.68±443.90 71.80±17.18 64.98±15.97 10.25±3.09 20.34±6.01治療后 1.01±0.33*# 900.92±258.36*# 41.25±9.82*# 48.65±12.60*# 9.01±2.41 17.72±4.74對照組 32 治療前 1.86±0.31 4044.37±529.70 73.28±21.50 65.30±16.51 9.69±3.81 17.63±5.36治療后 1.57±0.51* 1785.79±442.43* 69.16±16.86 61.29±11.54 8.40±2.41 15.60±4.79

3.4.5 2組患者治療前后炎癥細胞因子比較 治療前2組患者各項炎癥細胞因子比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后治療組TNF-α、IL-2、IL-6、IL-17均較治療前明顯下降（P＜0.05），且明顯低于對照組（P＜0.05）。見表5。

表5 治療組與對照組患者治療前后炎癥細胞因子比較（±s） 單位：pg/mL

表5 治療組與對照組患者治療前后炎癥細胞因子比較（±s） 單位：pg/mL

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05。

組別 例數 時間 TNF-α IL-2 IL-6 IL-17 IFN-γ IL-1β IL-4治療組 33治療前 131.07±11.28 8.36±0.89 133.67±9.07 54.36±2.72 25.00±6.14 11.97±1.68 33.68±2.79治療后 110.90±5.60*# 6.39±0.87*# 123.82±9.21*#40.43±3.83*# 28.11±7.12 11.30±1.64 32.55±2.82對照組 32治療前 132.33±9.76 8.61±0.86 131.92±7.44 52.68±4.27 24.11±6.89 11.19±1.80 33.29±3.17治療后 130.74±9.75 8.30±0.59 128.31±11.44 50.88±3.78 25.87±5.94 10.61±1.32 31.44±3.47

3.5 安全性評價 治療前后2組患者的安全性指標檢測均未見異常，所有患者均未出現胃腸道反應、眼底病變及皮膚毒性表現，說明消白方顆粒聯合硫酸羥氯喹臨床應用時安全性良好。

4 討論

根據IgA腎病的“多重打擊學說”，T細胞、B細胞及細胞因子（IFN-γ、TNF-α、IL-1β、IL-2、IL-4、IL-6、IL-17、IL-21、TGF-β等）通過募集白細胞推動炎癥反應，促進腎小球和腎小管間質纖維化，加劇腎臟病變[12]。細胞因子既參與IgA腎病的發病，又通過炎癥反應推動IgA腎病進展。

IFN-γ是Th1細胞分泌的主要細胞因子，可促進細胞免疫，而主要從Th2細胞分泌的IL-4已知會增加B細胞的數量，并促進IgA的產生[13]。TNF-α是炎癥和免疫反應的重要調節劑，可以刺激腎小球膜細胞中黏附分子的表達并促進腎纖維化的發展[14]。TNF-α的升高促進了血管內皮細胞的損傷，加重了血管內皮細胞的氧化應激反應[15]。在IgA腎病中，IL-1β一方面促進炎癥的消退保護腎臟，另一方面作為炎癥介質促進腎臟組織的炎癥和損害，并參與其病理過程[16]。IL-2在T細胞激活后產生，并在抗原刺激后在T淋巴細胞的增殖中起關鍵作用。激活后，T細胞表達IL-2的高親和力受體IL-2R，隨后釋放出可溶形式的IL-2R蛋白（sIL-2Ra），sIL-2Ra的血漿水平可預測大量經活檢證實為IgA腎病患者的長期腎臟疾病進展[17]。IL-4可以多種方式促進炎癥[18]。體外研究發現，很多細胞因子能夠借助旁分泌或者是自分泌的形式來刺激系膜細胞發生增殖以及細胞外基質不斷產生，這過程中IL-6發揮著重要作用[19]。另有研究表明，IL-17的表達與SCr、eGFR、24 h UP的變化呈正相關，說明IL-17可能可以預測IgA腎病的進展和預后[20]?？梢姡装Y細胞因子在IgA腎病的發生發展中起著關鍵作用。

低蛋白血癥、腎功能損害、蛋白尿和高血壓是腎臟疾病不良后果的獨立預測因素[21]。尿蛋白水平與慢性腎臟病的病程相關，治療蛋白尿可以顯著延緩IgA腎病進展至ESRD[22]。24 h UP＞1.0 g預示ESRD的結局事件[23]，大量蛋白尿持續存在或進行性加重提示疾病的不良預后。因此，積極尋求有效可行的方法治療蛋白尿，尤其是大量蛋白尿[24]尤為重要。

免疫調節藥物羥氯喹（HCQ）通過雙向調節免疫，既可抑制T細胞的增殖，減少INF-γ、TNF、IL-1、IL-6和IL-2等促炎性細胞因子的產生，還能阻礙Toll樣受體（TLR）與核酸配體結合，從而抑制先天性免疫反應的激活[25]。一項回顧性病例對照研究納入26例IgA腎病患者，經過6個月的臨床觀察，發現對免疫抑制治療反應不足的IgA腎病患者使用HCQ可以顯著降低尿蛋白[26]。

IgA腎病可歸屬于中醫學“腎風”“尿血”“水腫”“腰痛”“虛勞”等范疇，病機為本虛標實，標實主要表現為濕熱、瘀血。消白方顆粒具有益氣養陰生津、清熱利濕活血之效。方中君藥黃芪、蓮須益氣生津養血、固腎澀精助陰，補益同時兼具收斂之效，從源頭上減少尿蛋白流失；澤蘭為臣消腫利水、活血散瘀；薏苡根、石韋清利濕熱為佐，助濕邪排出；鬼箭羽破血散瘀通絡脈，青風藤祛風除濕，蠶繭殼祛風清熱，三藥合用內散瘀結為使藥。全方標本同治，益氣斂陰以治本，清熱利濕、活血化瘀以治標?，F代藥理研究發現，黃芪、石韋、澤蘭、鬼箭羽具有保護腎功能、改善腎損傷、抑制炎癥反應等作用[27-31]。

本研究結果表明，治療后治療組臨床總有效率明顯高于對照組，說明加用消白方顆粒臨床療效優于單用硫酸羥氯喹；治療后治療組中醫證候總分、BUN、Scr及炎癥細胞因子水平均較治療前顯著降低，尿蛋白較治療前明顯減少，且治療組對上述指標的改善明顯優于對照組，說明聯合用藥延緩CKD進展及改善癥狀作用優于單用硫酸羥氯喹，消白方顆粒在改善臨床癥狀與腎功能、降蛋白、抗炎方面效果明顯。本研究發現，硫酸羥氯喹在降低尿蛋白方面效果顯著，但對臨床癥狀、腎功能及炎癥細胞因子指標改善不明顯，可能與研究時間較短有關。腎臟炎癥的發生發展是IgA腎病進展的病理基礎，而蛋白尿是CKD的獨立危險因素，因此降尿蛋白、抗炎治療以延緩IgA腎病的進展為本病的治療目的。消白方中君藥黃芪、蓮須補益收斂、固腎澀精，具有抗氧化應激、減少腎小管間質損傷的作用，使得血清中炎癥細胞因子減少，尿蛋白降低；余藥清熱利濕、活血化瘀，在保護腎功能、抑制炎癥反應、降蛋白方面也發揮了一定的作用。

本研究觀察時間較短，樣本量偏低，下一步需延長觀察時間，擴大樣本量，進行多中心研究；有關方藥中具體何種中藥通過何種途徑起到保護腎功能、抗炎、降蛋白的作用也尚待進一步研究。