多因素致治療腎移植術后肺部真菌感染的伏立康唑血藥濃度升高1例

胡愛玲，趙旭初，王娜

伏立康唑是一種廣譜抗真菌藥，用于治療嚴重真菌感染。目前建議將治療濃度保持在1～5.5 mg/L，以最大限度地擴大伏立康唑的抗菌效應。伏立康唑血藥濃度根據年齡、實際體質量、CYP2C19基因多態性、肝功能和藥物相互作用，表現出很大的內部和個體間的變異性。伏立康唑血藥濃度的控制是具有挑戰性的。筆者在臨床藥學實踐中發現腎移植術后肺曲霉感染致伏立康唑血藥濃度升高1例，報告如下。

1 病例介紹

男，59歲，既往腎移植術后6年，腎移植術后甲潑尼龍8 mg，每天1次，環孢素50 mg，每12小時1次，嗎替麥考酚酯500 mg，每12小時1次，抗排斥治療；既往有高血壓病史，目前予美托洛爾47.5 mg，每天1次口服降壓治療，1月余前無明顯誘因下出現發熱，有畏寒，體溫未測，咳嗽咳痰陣作，白色黏痰，曾于當地就診，胸部CT提示肺部感染，先后予哌拉西林他唑巴坦、莫西沙星、頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉抗感染治療，癥狀未緩解，就診于我院。入院后2019年5月11日胸部CT平掃：兩肺感染伴多發小空洞形成，與當地2019年4月20日CT片比較明顯進展，考慮真菌感染。真菌D-葡聚糖檢測陽性，β-1，3-D葡聚糖133.1 pg/mL。入院診斷：（1）呼吸衰竭；（2）肺部感染（真菌性肺炎首選考慮）間質性肺病（不除外）；（3）腎移植術后腎功能異常；（4）高血壓病。予伏立康唑首日400 mg，每12小時1次，維持劑量200 mg，每12小時1次，住院治療7 d后出院，出院后繼續口服伏立康唑200 mg，每12小時1次，抗真菌治療，期間未停，環孢素劑量未調整。囑門診隨訪根據血藥濃度調整伏立康唑和環孢素劑量。病人出院次日于浙江大學附屬第一醫院門診復查伏立康唑血藥濃度4.9μg/mL。此次入院前病人再次出現發熱，耳溫38.4℃，咳嗽咳痰少許，痰白能咳出，繼續伏立康唑200 mg，每12小時1次，口服抗真菌治療中，為求進一步診治，擬“肺部感染”收入院。

2 治療經過

入院后復查胸部CT，2019年5月30日胸部CT平掃示兩肺感染及間質性改變，較2019年5月11日CT前片有吸收。血常規示：白細胞計數11.5×10/L，中性粒細胞（%）0.92，CRP 88.6 mg/L，肌酐179μmol/L，肌酐清除率計算得32.84 mL/min，醫囑予美羅培南0.5 g，每8小時1次，伏立康唑200 mg，每12小時1次，抗感染；環孢素50 mg，每12小時1次，嗎替麥考酚酯500 mg，每12小時1次，甲潑尼龍8 mg，每天1次，抗排異；艾司奧美拉唑40 mg，每天1次，護胃；結合2019年5月23日門診肝功能檢查示白蛋白30.8 g/L，谷丙轉氨酶105U/L，谷草轉氨酶66 U/L，提示肝功能異常，予雙環醇25 mg，每天3次，護肝。2019年5月29日環孢素血藥濃度392.3 ng/mL，調整環孢素劑量為25 mg+50 mg早晚服用；伏立康唑血藥濃度11 mg/L，停用伏立康唑口服，當晚體溫38.9℃。2019年5月30日改為卡泊芬凈首劑70 mg，50 mg，每天1次，維持抗真菌治療后，病人體溫恢復正常。2019年6月6日停用艾司奧美拉唑口服，環孢素血藥濃度142.30 ng/mL，調整環孢素劑量為50 mg+50 mg早晚服用。2019年6月10日病人咳嗽咳痰少，痰白能咳出，無發熱，情況穩定較前好轉，協方案轉回當地治療。于2019年7月2日返院復查，調整環孢素劑量25 mg，每12小時1次，改抗真菌藥物為伏立康唑200 mg，每12小時1次，抗感染。2019年7月5日伏立康唑血藥濃度2.8 mg/L。2019年7月8日伏立康唑血藥濃度4.1 mg/L。出院繼續予伏立康唑200 mg，每12小時1次，抗真菌治療，囑定期門診隨訪。

3 討論

3.1 伏立康唑血藥濃度偏高原因

3.1.1 遺傳因素 在志愿者和病人中，伏立康唑表現出高度可變的非線性藥代動力學，這主要是由于多態細胞色素P 450 2C19（CYP2C19）代謝引起的。CYP2C19基因具有高度多態性，已知變異等位基因超過30個。大多數個體將攜帶*1，*2，*3或*17等位基因。CYP2C19*1等位基因與正常功能的CYP2C19酶相關，而CYP2C19*2和*3是與酶功能喪失相關的最常見等位基因。人群中*2等位基因頻率不同，白種人的頻率約為15%，非洲裔美國人占18%，亞洲人占29%～34%。*3等位基因亞洲人頻率較高占2%～9%，白種人的頻率約為0.6%，非洲裔美國人占0.3%。CYP2C19*17等位基因導致酶活性增加，白種人的頻率約為22%，非洲裔美國人的頻率為19%，東亞為2%，南亞或中亞為17%。根據這些等位基因的存在，個體可分為CYP2C19超快速代謝物（UM）、正常代謝物（NM）、中間代謝物（IMS）以及慢代謝物（PM）。該病人雖未進行基因檢測，依據亞洲人群基因型分布及中國人群中CYP2C19慢代謝型比例接近15%，病人存在攜帶*2，*3型基因的可能性。該病人CYP2C19基因型與伏立康唑濃度的升高相關性有待于臨床進一步的觀察與研究，但CYP2C19基因多態性是導致血藥濃度在不同個體中存在顯著性差異不容忽視的因素之一。

3.1.2 藥物因素 由于胃腸道問題在不同臨床科室的病人中是常見的，因此在侵襲性真菌感染的病人中，質子泵抑制劑（PPIs）和伏立康唑合并用藥的可能性較高。值得關注的是，幾項評估伏立康唑治療藥物監測和影響血漿濃度的因素的臨床研究報告了同時使用PPI與升高伏立康唑濃度之間的關系。PPIs經CYP介導的代謝，主要通過CYP2C19、CYP2C9和CYP3A4，表明伏立康唑和PPIs之間存在潛在的藥代動力學相互作用。毫不奇怪，在多變量分析中，同時使用PPIs會影響伏立康唑谷濃度。許多PPI對CYP酶的抑制能力取決于PPI的類型。亓芳等人首次利用PBPK模型研究不同質子泵抑制劑對伏立康唑藥代動力學影響。結果表明奧美拉唑是最強的CYP2C19抑制劑，艾司奧美拉唑抑制作用次之。艾司奧美拉唑和伏立康唑聯用的結果顯示伏立康唑的Cmax和AUC分別增加了8%和18%。Niece等將PPI暴露在混合微粒體中后，伏立康唑產率的平均變化幅度為22%，艾司奧美拉唑的作用最大，比基線時平均增加了伏立康唑濃度51%±7.8%。這一觀察結果與Zvyaga等的體外發現艾司奧美拉唑是CYP2C19伏立康唑與臨床常用藥物間相互作用最有效的抑制劑之一是一致。Yan等應用人肝微粒體模型評價PPIs對體外伏立康唑代謝的抑制作用。結果表明在蘭索拉唑、奧美拉唑和艾司奧美拉唑組中的病人比對照組中的病人更有可能受到超治療伏立康唑濃度的影響（10%～14%比5%）。回顧性研究表明伏立康唑水平升高與艾司奧美拉唑的使用之間存在統計學顯著相關性。在多變量分析中，與奧美拉唑或泮托拉唑聯合治療時，標準劑量的伏立康唑谷濃度增加了近2倍。臨床上可用的奧美拉唑是S-奧美拉唑（艾司奧美拉唑）和R-奧美拉唑的外消旋混合物。結合病人2019年5月28日醫囑予艾司奧美拉唑護胃后，2019年5月29日伏立康唑血藥濃度11 mg/L，血藥濃度顯著升高考慮與艾司奧美拉唑相互作用相關。

免疫抑制劑藥物如環孢菌素、他克莫司和西羅莫司均是CYP3A4的抑制劑，它在伏立康唑代謝中起關鍵作用。兩藥合用可能因競爭同一代謝酶而使免疫抑制劑和伏立康唑的血漿濃度同時增加。有研究結果表明：在高濃度伏立康唑的情況下，低親和力和高容量酶CYP3A 4主要負責代謝（約73%），而在低濃度的情況下，約93%的伏立康唑被高親和力和低容量酶CYP2C19代謝。由于環孢霉素是CYP3A4的有效抑制劑，因此在高濃度伏立康唑中對其抑制作用更加明顯。病人第一次出院時，環孢素未調整劑量，但伏立康唑濃度并未超過目標范圍，可能與在低濃度的情況下，約93%的伏立康唑被高親和力和低容量酶CYP2C19代謝有關，環孢素與伏立康唑相互作用并未顯現。半月后第二次入院，伏立康唑血藥濃度超出目標范圍，可能與主要代謝酶變為低親和力和高容量酶CYP3A 4和環孢素濃度蓄積增加了對CYP3A4抑制作用相關。

Mahmoudi等報道了大劑量美羅培南治療腎功能不全病人與伏立康唑（伏立康唑）的濃度依賴性相互作用。反復觀察到在高劑量美羅培南病人中美羅培南和伏立康唑之間的顯著濃度依賴性相互作用，美羅培南血漿濃度增加，伏立康唑的劑量要求迅速降低，伏立康唑-N-氧化物的形成減少。證實了美羅培南在CYP3A4和CYP2C19上的可疑抑制劑作用。但是Truffot等人認為不能排除病人的炎癥狀態對伏立康唑代謝的影響時，美羅培南是否存在肝藥酶抑制作用還有待商榷。

3.1.3 疾病因素 除了基因多態性、藥物-藥物相互作用作為產生高度可變的伏立康唑病人藥代動力學的主要因素外，肝功能、感染等疾病狀態也可能影響伏立康唑暴露。最近Ventura等研究表明在嚴重炎癥期間觀察到高伏立康唑濃度可以用炎癥引起的藥物代謝酶下調來解釋。格羅寧根大學醫學中心采用C反應蛋白（CRP）濃度體現炎癥程度，隨后進行縱向數據分析，以評估炎癥對代謝比率和伏立康唑谷濃度的影響。分析結果表明，被納入的34名病人，489個伏立康唑谷濃度，對影響伏立康唑代謝的其他因素校正后，CRP水平反映的炎癥反應對代謝比率、伏康唑谷濃度和伏康唑-n-氧化物濃度（P＜0.001）有顯著影響。代謝率降低0.99229 n，伏立康唑-n-氧化濃度降低0.99775 n，伏立康唑谷濃度增加1.005321 n，其中n是CRP單位（mg/L）的差異。

Tang等人回顧性分析伏立康唑在肝功能不全病人中的總體藥代動力學。結果顯示低PLT計數值與伏立康唑Cl顯著降低相關藥物的血漿清除率隨肝損傷程度的增加而降低。伏立康唑Cl的總體估計值為0.58l/h，明顯低于以往對非肝病病人的研究（CL，4.76～7.92l/h）。Weiler等的既往研究稱在肝硬化病人（Child-Pugh C級；終末期肝病評分，20）中伏立康唑的清除率明顯延長（CL，0.14 L/h）。伏立康唑血漿濃度升高的原因可能是（1）由于門脈高壓病人腸通透性增高而導致藥物吸收增加（2）肝功能衰竭或肝硬化導致的門脈系統分流進而降低伏立康唑首過效應所致（3）藥物代謝型肝酶活性的降低，肝功不全病人血漿清除率降低。（4）膽汁淤積癥也會影響到在膽汁中排出的伏立康唑。增加伏立康唑吸收和減少伏立康唑代謝和/或排泄的后果導致整體伏立康唑血漿濃度增加，這可能導致不良事件的風險增加，特別是重復給藥時。

3.2 使用免疫抑制劑病人伏立康唑抗真菌治療時藥物方案調整 免疫抑制劑的使用是真菌感染的危險因素，目前三唑類抗真菌藥作為廣譜抗真菌藥在臨床上使用廣泛。美國感染病學會（IDSA）于2016年發表的指南中將伏立康唑作為曲霉感染的首選治療藥物及念珠菌治療的可選擇藥物。英國真菌學會推薦真菌感染治療和預防時應監測伏立康唑谷濃度：為了增強藥物療效，伏立康唑谷濃度應＞1 mg/L，而為了減少藥物相關的不良反應，谷濃度應＜4～6 mg/L。中國伏立康唑個體化用藥指南推薦當存在基于中國人群的群體藥代動力學模型時，建議使用群體藥代動力學方法調整伏立康唑給藥劑量。穩態谷濃度高于目標濃度上限低于10 mg/L時，建議伏立康唑維持量減量20%，后根據血藥濃度進行調整。若谷濃度高于10 mg/L或發生2級不良反應，建議停止給藥一次后，維持劑量減量50%，隨后根據血藥濃度調整。

免疫抑制劑和伏立康唑聯合用藥時，Vanhove等研究建議聯用時將他克莫司的用量減少75%，如果聯用前已經使用CYP3A4抑制劑，則他克莫司的劑量減少50%，再根據血藥濃度調整劑量。環孢素可以使伏立康唑Cmax增加1.1倍，AUC增加1.7倍，推薦環孢素減至原劑量的50%，密切監測濃度。

綜上所述，該病人伏立康唑濃度升高受多種因素的影響，基因多態性，合并使用質子泵抑制劑、免疫抑制劑，合并肝功能異常、嚴重感染都有可能綜合影響伏立康唑的代謝。針對合并多種容易抑制伏立康唑代謝危險因素的病人，使用伏立康唑時應當謹慎，建議定期TDM監測。臨床藥師應從遺傳因素、環境因素等多角度出發，綜合篩查高危因素，及時給醫生提出建議，減少不良反應的發生。