左乙拉西坦輔助治療小兒癲癇的安全性及療效研究

付林敏

癲癇是神經(jīng)系統(tǒng)疾病中僅次于腦卒中的第二大常見疾病。癲癇是由多種病因引起的慢性腦部疾病，以腦神經(jīng)元過度放電導致反復性、發(fā)作性和短暫的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失常為特征［1，2］。根據(jù)世界衛(wèi)生組織2018 年的報道，全球癲癇患者已超過5000 萬，我國已有逾900 萬人群受累，給家庭和社會帶來沉重經(jīng)濟負擔，其中約2/3 的患者為兒童［3］。因此，小兒癲癇是癲癇人群治療的重中之重。如何最大限度地減少患兒的癲癇發(fā)作，改善患兒認知功能，同時達到不良反應發(fā)生率最低，提高患兒的生活質(zhì)量，顯得至關重要。有臨床研究表明，癲癇患兒如能早期接受規(guī)范、合理的抗癲癇藥物治療，能夠控制70%～80%的發(fā)作，其中60%～70%的患兒在2～5 年治療后可停藥［4］。然而，盡管抗癲癇藥物不斷發(fā)展，現(xiàn)有的抗癲癇藥物仍對超過25%的癲癇患兒癲癇發(fā)作控制不足，或出現(xiàn)明顯的藥物不良反應［5］。左乙拉西坦是一種選擇性、高親和力的突觸小泡蛋白2A 配體，Ⅲ期臨床結果表明其在成人局灶性癲癇(部分發(fā)作)輔助治療中可發(fā)揮一定的積極作用［6］。在健康成人中，左乙拉西坦吸收迅速且完全，其體積分布接近機體總水量，血漿蛋白結合率低。口服溶液和薄膜包衣片已被證明在健康成人中具有生物等效性［7］。本試驗的目的旨在評估左乙拉西坦口服液輔助抗癲癇藥物治療的安全性，并評估對小兒癲癇的療效。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇本院2016 年10 月～2019 年10 月收治的89 例癲癇患兒作為研究對象，采用隨機數(shù)字表法分為對照組(44 例)和研究組(45 例)。對照組中男22 例，女22 例；年齡4.1～15.6 歲，平均年齡(10.3±4.8)歲；病程3～12 d，平均病程(8.3±1.9)d；發(fā)作類型：局限全身性發(fā)作23 例、強直性發(fā)作21 例。研究組中男28 例，女17 例；年齡2.2～14.5 歲，平均年齡(9.3±4.9)歲；病程2～14 d，平均病程(9.4±2.5)d；發(fā)作類型：局限全身性發(fā)作28 例、強直性發(fā)作17 例。兩組患兒的性別、年齡、病程、發(fā)作類型等一般資料對比，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，具有可比性。試驗方案、修訂和患兒知情同意書經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審查。患兒父母或合法監(jiān)護人均簽署書面同意書。

1.2 納入及排除標準

1.2.1 納入標準 ①根據(jù)國際抗癲癇聯(lián)盟(International League Against Epilepsy，ILAE) 制定的癲癇診斷標準，有局限性、全身性或不確定局灶性或全身性癲癇綜合征或其他癥狀性全身性癲癇者；②年齡1 個月～16 歲，體重≥3 kg；③患兒同時服用1～3 種抗癲癇藥物，并在試驗前3 周內(nèi)經(jīng)歷1 次或多次癲癇發(fā)作。

1.2.2 排除標準 ①患兒診斷為合并進展性腦疾病、腫瘤或任何其他進展性神經(jīng)退行性疾病；②患兒曾服用過左乙拉西坦；③患兒存在精神疾病。

1.3 方法 對照組采用1～3 種常規(guī)抗癲癇藥物治療，如苯巴比妥、苯妥英鈉、卡馬西平。研究組在對照組的基礎上采用左乙拉西坦輔助治療。采用左乙拉西坦口服溶液［法國NextPharma SAS，優(yōu)時比(珠海)制藥有限公司分包裝，國藥準字J20160060，規(guī)格：150 ml(10%)］進行治療，給藥劑量基于成人的線性藥代動力學概況和有效劑量范圍進行酌情調(diào)整。根據(jù)患兒病情嚴重程度確定具體劑量，初始劑量在5～10 mg/(kg·d)，2 次/d，每周增加5～10 mg/kg，總劑量控制在40 mg/(kg·d)，治療持續(xù)24 周。試驗期間不允許增加或停止其他抗癲癇藥物，且所有抗癲癇藥物均在整個試驗期間保持穩(wěn)定劑量。

1.4 觀察指標及判定標準

1.4.1 比較兩組患兒的不良事件發(fā)生情況 不良事件包括煩躁易怒、嗜睡、食欲下降、攻擊行為、興奮。統(tǒng)計兩組患兒的不良事件發(fā)生率，評價安全性。

1.4.2 比較兩組患兒治療后的腦電圖改變效果及治療效果 試驗結束時進行心電圖、生命體征監(jiān)測和體重測量，統(tǒng)計臨床顯著的生命體征異常值。癲癇發(fā)作記錄由患兒或其父母填寫在每日記錄卡上。腦電圖改變效果及治療效果參考國際抗癲癇聯(lián)盟(ILAE)制定的癲癇臨床療效判定標準進行評價。治愈：治療后患兒意識障礙、肌肉抽搐等癥狀基本消失，腦電圖檢查癇樣放電完全消失；有效：治療后患兒意識障礙、肌肉抽搐等癥狀明顯改善，癲癇發(fā)作次數(shù)減少≥50%，腦電圖檢查癇樣放電好轉(zhuǎn)≥50%；無效：治療后患兒癲癇發(fā)作次數(shù)減少＜50%，腦電圖檢查癇樣放電無改善甚至加重。總有效率=(治愈+有效)/總例數(shù)×100%。

1.4.3 比較兩組患兒的認知功能評分 采用韋氏兒童智力量表從語言測試、操作測試和智商測試3 個方面對兩組患兒治療后的認知功能進行評價。單項滿分100 分，得分越高，則患兒認知能力越理想。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS21.0 統(tǒng)計學軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標準差()表示，采用t 檢驗；計數(shù)資料以率(%)表示，采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患兒的不良事件發(fā)生情況比較 研究組患兒的不良事件發(fā)生率為28.9%，與對照組的27.3%比較，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。不良事件多數(shù)為輕度或中度，試驗中無死亡報告。見表1。

表1 兩組患兒的不良事件發(fā)生情況比較(n，%)

2.2 兩組患兒治療后的腦電圖改變效果比較 研究組患兒的腦電圖改變總有效率為93.3%，高于對照組的77.3%，差異具有統(tǒng)計學意義 (P＜0.05)。見表2。

表2 兩組患兒治療后的腦電圖改變效果比較(n，%)

2.3 兩組患兒的治療效果比較 研究組患兒的治療總有效率為91.1%，高于對照組的75.0%，差異具有統(tǒng)計學意義 (P＜0.05)。見表3。

表3 兩組患兒的治療效果比較(n，%)

2.4 兩組患兒的認知功能評分比較 治療后，研究組患兒的語言測試、操作測試、智商測試評分均顯著高于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義 (P＜0.05)。見表4。

表4 兩組患兒的認知功能評分比較(，分)

表4 兩組患兒的認知功能評分比較(，分)

注：與對照組比較，aP＜0.05

3 討論

癲癇是以病程長和臨床反復發(fā)作為特點、嚴重威脅患兒身心健康的慢性腦功能障礙疾病，它是內(nèi)在遺傳因素和外界環(huán)境因素在個體內(nèi)交互作用的結果［8］。由于新生兒期至青春期，神經(jīng)系統(tǒng)結構和功能正處于快速發(fā)育、塑形的過程中，特別是6 歲以下，是腦發(fā)育的關鍵時期，因此，應積極控制癲癇發(fā)作，以免影響患兒的生長發(fā)育。

一般來說，當患兒診斷為癲癇后，抗癲癇藥物往往作為首選且優(yōu)選單藥治療。然而，不同的個體對于藥物的反應不盡相同。據(jù)報道，目前仍有30%的患兒經(jīng)過2 種或2 種以上抗癲癇藥物的正規(guī)治療，仍無法控制癲癇發(fā)作［9］。左乙拉西坦是選擇性高親和力的突觸小泡蛋白2A 配體，研究結果表明，其可作為成人局灶性癲癇(部分發(fā)作)的輔助治療手段［10，11］，本研究擬探討左乙拉西坦口服液輔助治療小兒癲癇的安全性和療效。

研究表明，左乙拉西坦的不良事件主要包括煩躁易怒、嗜睡、食欲下降、攻擊行為、興奮等。王波等［12］研究表明，較大劑量［20 mg/(kg·d)］左乙拉西坦口服或鼻飼可顯著改善患兒的癲癇持續(xù)狀態(tài)，偶見食欲下降、易激惹。然而，長期使用抗癲癇藥物會抑制正常神經(jīng)元的興奮性，尤其是高劑量抗癲癇藥物使用，容易造成患兒的認知功能、行為障礙。本試驗結果顯示，患兒使用低劑量左乙拉西坦口服液［5～10 mg/(kg·d)］輔助治療癲癇效果良好。多數(shù)不良事件為輕度或中度，且并未顯示對照組不良事件與左乙拉西坦輔助治療組有顯著差異。此外，兩組患兒在體重或生命體征方面未觀察到有臨床意義的變化。因此，本研究表明，左乙拉西坦口服液輔助治療小兒癲癇具有較好的安全性。

從成人的療效數(shù)據(jù)來預測年齡≥4 歲的局灶性癲癇患兒治療反應的方法已被逐漸接受［13］。有研究表明［12］，左乙拉西坦快速加量法可完全控制8 例患兒的難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)，且不良反應較少、可控。然而，該研究樣本例數(shù)僅8 例，且未設置對照組。此外，趙艷等［14］報道，奧卡西平聯(lián)合左乙拉西坦治療小兒癲癇，可有效改善患兒病情。本試驗結果顯示，左乙拉西坦輔助抗癲癇藥物治療后，研究組患兒的腦電圖改變總有效率高于對照組，治療總有效率高于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義 (P＜0.05)。治療后，研究組患兒的語言測試、操作測試、智商測試評分均高于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義 (P＜0.05)。表明左乙拉西坦輔助治療可顯著修復癲癇患兒受損的神經(jīng)，改善其認知功能。因此，本試驗為左乙拉西坦口服液輔助治療在癲癇患兒中的有效性提供了初步證據(jù)。此外，伍海燕［15］報道，維生素B6聯(lián)合左乙拉西坦使用，可顯著降低左乙拉西坦誘導相關行為異常的發(fā)生率，還可預防患兒癲癇發(fā)作；然而，其治療總有效率(86.7%)顯著低于本試驗左乙拉西坦輔助治療結果。盡管如此，在解釋本試驗結果時需要注意的是，兩組患兒人數(shù)較少，無法推斷任何特定癲癇綜合征的耐受性和療效。

綜上所述，左乙拉西坦口服液輔助抗癲癇藥物治療小兒癲癇具有較好的安全性、有效性，為臨床治療提供了初步證據(jù)。