馬來酸吡咯替尼治療人類表皮生長因子受體2陽性晚期乳腺癌伴肝轉移1例

張英，李中，李綠竹，陳鵲汀

作者單位：河北大學附屬醫院乳腺外科，河北 保定017000

乳腺癌為嚴重威脅女性健康的惡性腫瘤。隨著對乳腺癌研究的深入，臨床根據癌組織生物學特性及相關分子表達的特點的不同分為不同亞型。乳腺癌的分子類型的差異與腫瘤的生長特點、轉移和復發等生物學特性有密切的關系，因而在乳腺癌的個體化治療過程中強調因型施治。人類表皮生長因子受體2（HER2）屬于表皮生長因子受體家族，是具有受體酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白。HER2陽性乳腺癌病人占所有病理類型的20%～30%，而HER-2 的過表達乳腺癌病人惡性程度較高，更易出現淋巴結轉移。預后較差。吡咯替尼是針對HER1/HER2/HER4 的小分子不可逆的酪氨酸激酶抑制劑，主要用于HER2 陽性轉移和復發乳腺癌的二線治療。現報告1 例HER2 陽性晚期乳腺癌伴肝轉移的診療過程，探討吡咯替尼治療HER2 陽性乳腺癌并伴肝轉移病人的療效，以期望提供更多的治療HER2陽性晚期乳腺癌伴肝轉移的臨床探索。

1 臨床資料

女，51 歲，發現左乳腫物3 月，于2017 年4 月6日入住河北大學附屬醫院。無惡性腫瘤家族史。查體：雙乳不對稱，左乳頭稍內陷，中央區可見5.0 cm×5.0 cm 橘皮樣改變。左乳12―4 點位距乳頭1 cm 處可及一10.0 cm×7.0 cm 腫物，質硬，表面欠光滑，邊界不清，形態不規則，活動欠佳，與周圍組織明顯粘連。右乳未及腫物。左腋下可及1.5 cm×1.5 cm 腫大淋巴結，質硬，邊界清，表面光滑，活動，與周圍組織無明顯粘連。右腋下及雙鎖上未及腫大淋巴結。乳腺X線片：左乳外上可見局限性致密、邊界不清、未見明確鈣化，左乳皮膚及乳暈增厚，外上脂肪層混濁；右乳未見異常。左腋下可見腫大淋巴結。診斷左乳局限性致密，BI-RADS IVc 類。乳腺彩超：左乳外側標記范圍腺體內見不規則回聲減低團塊，范圍約5.3 cm×2.7 cm×4.8 cm，邊界不清，形態極不規則，內回聲不均，可見散在細點狀強回聲，后方回聲不規則衰減，結節內見豐富血流信號。左腋窩、左腋下均可見多個大小不等低回聲淋巴結，邊界清，形態不規則，淋巴門結構消失，內見少許血流信號。超聲提示：左側乳腺實性腫塊，BI-RADS V類；左側腋窩、左側鎖骨下區多發異常腫大淋巴結，考慮轉移性。頭顱+胸部+上腹部CT 提示：左乳腫塊，結合臨床考慮為癌。肝內多發結節、團塊，轉移可能。于2017 年4 月7 日行左乳腫物穿刺活檢術+左腋下淋巴結細針穿刺涂片查找瘤細胞，病理回報：左乳穿刺：乳腺浸潤癌。左腋下淋巴結穿刺涂片：查見退變的癌細胞。免疫組化：AR（10%+）、Her-2（3+）、Ki-67（20%―30%+）、P53（-）、ER（20%+）、PR（-）、CK5/6（-）、P63（-）。臨床分期為cT4N1M1 4期。

根據乳腺癌的組織病理分子分型決定行多西他賽+卡鉑+曲妥珠單抗（TCbH）方案6周期，評價療效PR，骨髓抑制明顯，后給予卡鉑+曲妥珠單抗（CbH）2 周期。化療8周期后復查，根據病人情況于2017 年10 月25 日行曲妥珠單抗、他莫昔芬維持治療。2018年7月30日全面復查，CT顯示肝右葉后端片狀低密度影，考慮為新發，轉移。肝臟核磁顯示肝右葉轉移瘤。病情進展，建議肝穿，病人拒絕。于2018年8月24日予以馬來酸吡咯替尼400 mg，每日1 次口服；卡培他濱1.5 g 每日2 次，1～14 天/3 周。2018 年9 月29 日復查肝臟核磁，顯示與2018 年8 月1 日比較，肝S7 轉移瘤變小。2018 年12 月4 日復查核磁，與2018 年9 月29 日比較，肝S7 轉移瘤未見明顯顯示。

2 討論

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，在我國的發病率為41.82/10 萬，死亡率為6.53/10 萬。HER2是一種原癌基因，常作為判斷乳腺癌預后和藥物治療效果的預測指標，乳腺癌病人中約有15%～25%為HER2 陽性。研究表明，HER2 陽性的乳腺癌侵襲性較高，復發、轉移風險較高。迄今為止，大量的抗HER2 分子靶向治療藥物已經問世，如曲妥珠單抗（trastuzumab，商品名：Herceptin）、拉帕替尼（lapatinib，L）、trastuzumab emtansine（T-DM1）和帕妥珠單抗（pertuzumab，P）、來那替尼（neratinib，N）等。曲妥珠單抗作為第一個靶向抗HER2的人源化單克隆抗體，改變了HER2 陽性乳腺癌病人的治療方法和預后，影響了乳腺癌的診治模式，在早期、新輔助和晚期轉移性乳腺癌中都發揮了重要作用。作為晚期乳腺癌二線治療藥物拉帕替尼于2007年在歐美獲準上市，2013年于中國上市。帕妥珠單抗、T-DM1 和來那替尼都已在國外上市，但尚未進入中國內地。

本研究病人在抗HER2 輔助治療期間出現了疾病進展，國內指南中二線的治療方案有拉帕替尼聯合卡培他濱、繼續使用曲妥珠單抗更換其他化療藥物、曲妥珠單抗聯合卡培他濱、曲妥珠單抗聯合拉帕替尼等。目前，國內可供選擇的藥物新增了吡咯替尼（pyrotinib）。吡咯替尼是國人自主研發的針對HER1/HER2/HER4 的小分子不可逆的酪氨酸激酶抑制劑，于18 年作為國家NDA1.1 類新藥獲批上市。吡咯替尼聯合卡培他濱，主要用于HER2 陽性轉移和復發乳腺癌的二線治療，在I/Ⅱ期臨床中展現了出色的試驗數據。該病人在曲妥珠單抗聯合化療治療進展后，使用吡咯替尼聯合卡培他濱治療，肝臟的轉移病灶得到了很好的控制。立足于此病例，吡咯替尼聯合用藥可能為HER2 陽性晚期乳腺癌曲妥珠單抗耐藥的病人帶來更多的治療機會與生存獲益，當然這還需要進一步的證據加以支持。