內蒙古絨山羊 PRDM6基因插入/缺失(InDel)檢測及其 與生長性狀的關聯分析

翟軍軍 王聰亮 劉曉宇 宋曉越 史雷 李新春 朱海鯨 藍賢勇 屈雷

摘要：? PRDM6屬于PRDM蛋白家族的一員，? PRDM6? 基因編碼1個轉錄抑制因子，具有與DNA、RNA、蛋白質結合的能力，同時還具有組蛋白賴氨酸 N -甲基轉移酶活性。全基因組關聯分析結果顯示， ?PRDM6? 基因遺傳變異與骨密度和體質量等性狀顯著相關，且該基因插入/缺失（Indel）遺傳變異還被發現與陜北白絨山羊的多個生長性狀顯著相關。因此，本研究將? PRDM6? 基因作為研究對象，以期挖掘到與內蒙古絨山羊生長性狀相關的關鍵遺傳變異位點。結合Ensembl數據庫提供的山羊? PRDM6? 遺傳變異信息和已發表文章中的遺傳變異位點，本研究探究了2個InDel位點（? rs656578433? 、? rs651603667? ）多態性及其在內蒙古絨山羊群體中的分布規律。發現在本研究檢測的群體中，只有第一內含子區的12 bp InDel （? rs651603667? ）存在多態性。不同基因型與生長性狀的關聯分析結果顯示，? rs651603667? 存在3種基因型，即純合插入型（II）、雜合型（ID）和純合缺失型（DD），頻率分別為0.399、0.444、0.159。在育成羊群體中，此? rs651603667? 突變與體質量、胸深顯著相關 ?（ P < 0.05）;在成年羊群體中，? rs651603667? 突變與體長、髖寬顯著相關 （ P < 0.05），和體高、胸深極極顯著相關 ?（ P < 0.01）;此外，皮爾遜 （Pearson） 相關分析結果顯示，該突變位點顯著影響的生長性狀均與體質量存在極顯著相關 ?（ P < 0.01）。綜上，? PRDM6? 基因12 bp InDel突變位點與內蒙古絨山羊體長、髖寬和體高、胸深具有顯著或極顯著相關性，可作為內蒙古絨山羊生長性狀選育的有效分子標記。

關鍵詞：? 山羊;?? PRDM6? 基因; 插入/缺失（InDel）; 生長性狀; 關聯分析

中圖分類號：? S827??? 文獻標識碼： A??? 文章編號：? 1000-4440（2021）05-1244-07

Detection of insertion/deletion （InDel） of?? PRDM6?? gene in Inner Mongolia cashmere goats and its association analysis with growth traits

ZHAI Jun-jun? 1 ， WANG Cong-liang? 1 ， LIU Xiao-yu? 1 ， SONG Xiao-yue? 1 ， SHI Lei? 1 ， LI Xin-chun? 1 ， ?ZHU Hai-jing? 1，2，3 ，? LAN Xian-yong? 4 ， QU Lei? 1，2，3

（1.Shaanxi Province Engineering & Technology Research Center of Cashmere Goat， Yulin University， Yulin 719000， China; 2.Shaanxi Province ‘Four Subjects and One Joint Sheep and Goat Engineering & Technology University & Enterprise Alliance Research Center， Shenmu 719318， China; 3.Shaanxi Haoli Cashmere Goat Technology Development Co.， Ltd.， Zizhou 718499， China; 4.College of Animal Science and Technology， Northwest A&F University， Yangling 712000， China）

Abstract：? PRDM6 is a member of PRDM protein family.?? PRDM6?? gene encodes a transcriptional repressor， which can bind to DNA， RNA and proteins， and also has histone lysine ?N -methyltransferase activity. The results of genome-wide association analysis showed that genetic variations of?? PRDM6?? gene were significantly associated with bone mineral density and body weight. In addition， the insertion/deletion （InDel） genetic variations of?? PRDM6?? were significantly associated with multiple growth traits in Shanbei white cashmere goats. Therefore， this study took?? PRDM6?? as the research object in order to dig out the key genetic variation sites related to the growth traits of Inner Mongolia cashmere goats. Based on the genetic variation information of goat?? PRDM6?? provided by Ensembl database and the genetic variation loci in the published articles， the polymorphism of two InDel loci （ rs656578433， rs651603667 ） and their distribution in Inner Mongolia cashmere goat population were investigated in this study. Only the 12 bp InDel （? rs651603667? ） in the first intron region was polymorphic in the population tested in this study. Different genotypes of 638 Inner Mongolia cashmere goats?? rs651603667?? were identified， and the correlation between different genotypes and growth traits was analyzed. The results showed that there were three genotypes of ?rs651603667， ?namely homozygous insertion type （II）， heterozygous type （ID） and homozygous deletion type （DD）， with frequencies of 0.399（II）， 0.444（ID） and 0.159（DD）. In yearling goat population， the?? rs651603667?? mutation was significantly correlated with body weight and chest depth ?（ P < 0.05）. In adult goat population，?? rs651603667?? mutation was significantly correlated with body length and hip width ?（ P < 0.05）， and extremely significantly correlated with body height and chest depth ?（ P < 0.01）. In addition， the results of Pearson correlation analysis indicated that the growth traits significantly affected by the mutation site were significantly correlated with body weight ?（ P < 0.01）. In conclusion， the 12 bp InDel mutation site of?? PRDM6?? gene is significantly or extremely significantly correlated with body length， hip width， body height and chest depth of Inner Mongolia cashmere goats， which can be used as an effective molecular marker for the breeding of growth traits of Inner Mongolia cashmere goats.

Key words：? goats;?? PRDM6?? gene; insertion/deletion （InDel）; growth traits; association analysis

內蒙古絨山羊（ Capra hircus ）作為自然選擇和人工選擇培育而成的地方優質絨肉兼用山羊，因其柔軟纖細的羊絨與口感鮮嫩、風味獨特的肉質而在國內外享有盛譽? [1-2] 。長期以來，內蒙古絨山羊的選育主要集中在絨毛性狀，忽略了其優秀的肉用價值，導致其體型偏小? [3] 。近年來山羊絨價格持續走低，而山羊肉需求量和價格穩定攀升，使得山羊肉逐漸成為養殖戶的重要收入來源? [4] 。研究結果表明，生長性狀往往與胴體質量、產肉量緊密相關? [5] ，但體型小、產肉性能較差等缺點是目前內蒙古絨山羊養殖的主要問題? [6] 。因此，利用有效、實用的現代分子標記輔助選擇技術（MAS）提高和改善此品種的產肉性能及生長性狀是十分必要的。MAS技術以其準確、高效等優點在畜禽育種工作中可發揮較大作用? [7] ，此技術可快速培育高產優質品種，提高經濟性狀? [8-9] 。故利用MAS技術尋找重要的候選基因并探索其與山羊生長性狀的相關性具有重要意義。

PRDM6? 基因編碼的PRDM6蛋白是一種轉錄抑制因子，屬于組蛋白甲基轉移酶超家族成員? [10] 。該蛋白質家族成員（PRDM11除外）均包含1個保守的PR域和多個鋅指結構域，其中PR域由于最早發現于PRDM1和PRDM2而得名? [11-12] 。包含鋅指結構域的蛋白質基序可結合DNA、RNA和蛋白質，為調控基因表達的相關功能蛋白? [13] 。PR結構域與組蛋白甲基轉移酶和組蛋白脫乙酰酶等蛋白質相互作用? [14] ，或直接發揮組蛋白甲基轉移酶活性并使目標基因的啟動子區域甲基化，從而影響目標基因的轉錄和表達? [15-16] 。該蛋白質家族獨特的結構特點，使其能夠參與細胞調控與機體生長發育等生命活動的調節? [17-18] 。有研究發現PRDM蛋白家族的成員在胚胎發育過程中起重要作用，其中? PRDM6? 基因作為轉錄阻遏物，是心血管發育生理控制和維持血管平滑肌細胞增殖潛能必不可少的因素? [19-20] 。也有報道稱在胚胎和成人內皮細胞中檢測到 ?PRDM6? ??[21] ，其可能是骨質疏松和肥胖相關的潛在多活性基因? [22] 。近期有研究發現 ?PRDM6? 基因的InDel變異與陜北白絨山羊的多個生長性狀顯著相關，可以用于陜北白絨山羊的選育? [23] 。然而，關于內蒙古絨山羊 ?PRDM6? 基因的遺傳變異及其對生長性狀的影響尚未見報道。

本研究擬檢測? PRDM6? 基因InDel位點多態性，挖掘并探究與內蒙古絨山羊生長性狀相關的遺傳變異，為內蒙古絨山羊生長性狀的遺傳改良提供基礎材料。

1 材料與方法

1.1 試驗材料

試驗羊均來自陜西省榆林市子洲縣某養殖基地，均畜舍飼養，其中包括444只 （10～ 18月齡左右）育成羊和194只 （19～ 36月齡左右）成年羊，均為雌性且無親緣關系。分別收集耳組織樣品和生長性狀數據。育成羊和成年羊在采樣測量期間飼喂環境和飼喂日糧相同，1日飼喂2次，分別在 8∶00 飼喂、 10∶00 飲水和 16∶00 點飼喂、 18∶00 飲水。

1.2 樣品采集及體尺指標測定

剪取試驗羊耳尖約0.4 m? 2 耳組織，放入加有1 ml 70%乙醇的離心管中， -80 ℃ 冰箱保存。采用高鹽法? [24] 從耳組織中提取DNA，采用Nanodrop 2000分光光度計測定DNA樣品的質量，DNA樣本稀釋至20 ng/μl并在 -80 ℃ 冰箱保存? [25] 。采樣同時測量內蒙古絨山羊的生長性狀數據，包括體高（cm）、體長（cm）、胸圍（cm）、髖寬（cm）、管圍（cm）、薦高（cm）、胸深（cm）、胸寬（cm）、體質量（kg）。

1.3?? PRDM6? 基因的PCR擴增

參考NCBI數據庫和Ensembl數據庫（https：//asia.ensembl.org/index.html）中公布的山羊? PRDM6? 基因堿基序列（序列號：NC_030814.1）和已發表的關于? PRDM6? 山羊遺傳變異的文獻? [23] ，本研究選取 ?rs656578433? 和? rs651603667? 作為候選遺傳變異位點進行研究。參考文獻 [23] 中的引物，對候選InDel突變位點進行多態性檢測。以提取的內蒙古絨山羊DNA為模板，利用合成引物對目的片段進行PCR擴增。PCR反應體系：PCR Master Mix 6.5 μl，上下游引物（10 ?μmol/L ）各0.3 μl，模板DNA （20 ?ng/μl ） 0.7 μl，以ddH? 2 O補至13.0 μl。PCR擴增程序為95 ℃預變性5 min;94 ℃變性30 s， 68～ 50 ℃（每個循環遞減1 ℃）退火30 s，72 ℃延伸18 s，共18個循環;然后94 ℃變性30 s，50 ℃退火30 s，72 ℃延伸18 s，共34個循環，最后72 ℃延伸10 min。PCR產物用30 ?g/L 瓊脂糖凝膠電泳和測序方法鑒定分型? [26] 。引物由西安擎科澤西生物科技有限責任公司合成。

1.4 數據統計與分析

利用在線網站SHEsis（http：//analysis.bio-x.cn）分析? PRDM6? 基因InDel多態位點在群體對象中的Hardy-Weinberg平衡常數（ HWE ），分析計算基因型頻率、基因純合度（ H o）、雜合度（ H e）、有效等位基因數（ N e）和多態信息含量（ PIC ）等。應用一般線性模型分析不同參數對性狀的影響： Y? ijk ?=μ+G? i?? ??+E? ij? ，這里 μ 為總體平均值， G? i? 代表基因型固定效應， E? ij? 代表隨機誤差。利用SPSS 23.0軟件的單因素方差分析對此InDel突變位點不同基因型與內蒙古絨山羊不同群體體質量及體尺性狀進行關聯分析，同時分析內蒙古絨山羊的體質量和體尺性狀的皮爾遜（Pearson）相關系數。

2 結果與分析

2.1 PCR擴增與測序結果

利用合成引物對? rs656578433? 和? rs651603667? 位點進行PCR擴增，結果顯示，在內蒙古絨山羊群體中，位于基因上游區域的? rs656578433?? InDel位點不存在多態性，位于第一內含子區域的? rs651603667? ，即12 bp InDel突變（NC_030814.1：?? rs651603667? ， g：79985625-79985636delTTGACTGATCCA）存在多態性。電泳圖結果（圖1）顯示，? rs651603667? 存在3種基因型，純合插入型II（287 bp），雜合型ID（287 bp和275 bp）和純合缺失型DD（275 bp）。測序結果（圖2）顯示，與參考序列相比，? rs651603667? 突變型缺失了12 bp序列。綜上，? PRDM6? 基因的12 bp InDel位點在內蒙古絨山羊群體中存在多態性，可進行進一步試驗及關聯分析。

2.2?? PRDM6? 基因突變位點的遺傳參數多樣性

依照電泳分型結果對內蒙古絨山羊育成羊和成年羊試驗群體進行分析，結果（表1）顯示，在育成羊和成年羊群體中，? PRDM6? 基因12 bp InDel的基因型分布均符合Hardy-Weinberg平衡 （ P > 0.05），多態性信息含量（ PIC ）表明此突變位點屬中度多態 （0.25

2.3 內蒙古絨山羊? PRDM6? 基因多態性與生長性狀的關聯性

試驗探究了? PRDM6? 基因12 bp InDel突變與內蒙古絨山羊育成羊和成年羊體質量及生長性狀之間的關系。結果（表2）發現，在育成羊群體中，12 bp InDel突變與體質量 （ P = 0.027）、胸深 （ P = 0.038）性狀顯著相關，II基因型對應較好的性狀。

對成年羊? PRDM6? 基因12 bp InDel突變與體質量及生長性狀進行關聯分析，發現12 bp InDel突變與體高 （ P = 0.003）、胸深 （ P = 0.004）極顯著相關，與體長 （ P = 0.049）、髖寬 （ P = 0.024）顯著相關。在體高性狀上，II基因型對應較好的性狀;在體長、髖寬和胸深性狀上，ID基因型對應較好的生長性狀（表3）。

2.4 內蒙古絨山羊體質量與生長性狀的皮爾遜相關性

將內蒙古絨山羊的體質量和生長性狀進行皮爾遜相關性分析。結果（表4）顯示，12 bp InDel突變位點顯著影響的生長性狀與體質量均極顯著相關 （ P < 0.01）。此外，胸圍、管圍、薦高、胸寬性狀也均與體質量存在極顯著的正相關 （ P < 0.01）。

3 討 論

內蒙古絨山羊作為優秀的肉絨兼用型山羊，其體質量和生長性狀顯得尤為重要，一般來說，通常體質量增大，胴體質量和凈肉率隨之增大? [27] 。 ?PRDM6? 作為一種與體質量及生長相關的候選基因，? PRDM6-CEP120? 基因位點已被報道與人類體質量和肥胖癥相關? [22，28] ，但其與內蒙古絨山羊生長性狀的關聯性尚未有報道。本研究首先驗證了位于 ?PRDM6? 基因第一內含子12 bp InDel變異并探究其與內蒙古絨山羊體質量和生長性狀的關系，發現此位點與內蒙古絨山羊的育成羊體質量和胸深顯著相關，與成年羊體高、體長、髖寬和胸深顯著或極顯著相關。在育成羊群體中，此突變位點能顯著影響山羊的體質量，但在成年羊群體中并未達到顯著水平，可能存在以下原因：（1）成年羊樣本量較少導致兩群體結果差異，后期可通過增加樣本量進一步分析;（2）伴隨動物機體的生長發育，基因可能存在時空表達，從而導致不同結果。例如，胰島素樣生長因子I（IGF-I）基因在鵝肌肉組織中早期表達量高于晚期表達量? [29] ;不同生長階段豬骨骼肌中 ?PRKAG3? 基因的表達存在差異? [30] ;肌肉生長抑制素（MSTN）基因在3月齡的新疆也木勒白羊肌肉中的表達水平明顯低于其他月齡? [31] ，因此，內蒙古絨山羊不同生長階段可能伴隨著? PRDM6? 基因的差異表達。一般來說，較高的群體雜合度代表著更為豐富的遺傳多樣性? [32] ，在本研究中，成年羊群體雜合度高于育成羊群體，說明成年羊群體的遺傳變異更大，這可能是造成該基因突變位點與成年羊群體顯著相關的性狀數量高于育成羊群體的原因之一。Hardy-Weinberg平衡常數表明，在2個不同的內蒙古絨山羊種群中，突變位點均處于Hardy-Weinberg平衡 （ P > 0.05）狀態，表明該位點受選擇壓力和基因突變的影響較小，突變位點的選擇強度可以適當加強。通過皮爾遜相關系數分析結果顯示，2個不同群體的突變位點顯著影響的生長性狀均與體質量存在極顯著關聯，說明? PRDM6? 基因可能通過影響多種生長性狀進而間接影響山羊的體質量。

PRDM家族成員具有一個與甲基轉移酶相關的胞間PR結構域和多個鋅指結構，其中鋅指結構與DNA、RNA和蛋白質特異性結合，通過改變目的基因啟動子的狀態來控制基因表達，一些家族成員可以通過內源性甲基轉移酶活性控制與細胞完整性相關的蛋白質，影響原始生殖細胞發育、神經系統發育和造血功能等? [33-36] 。研究結果表明， ?PRDM6? 在小鼠胚胎內皮細胞中過量表達，誘導DNA合成在前期停滯與細胞凋亡，可減緩內皮細胞的形成速率? [21] 。同時 ?PRDM6? 富含于血管前體細胞，降低內皮細胞增殖速率，突變會導致? PRDM6? 基因的異常表達，從而影響血管平滑肌細胞早期分化生成及功能，而基因正常表達和細胞內環境穩定在胚胎發育過程中至關重要? [37-38] ，這表明 ?PRDM6? 基因可能以各種方式參與機體生長發育。有報道證實，? PRDM6? 作為參與組蛋白甲基化的一種甲基轉移酶，可能通過表觀遺傳修飾參與并調節機體生長發育? [39] 。綜上所述， ?PRDM6? 基因可能通過甲基轉移酶參與山羊組蛋白甲基化修飾或維持調控細胞增殖等途徑影響山羊的體質量和生長性狀，具體作用機制仍需進一步探究。

目前，大量研究結果表明，基因多態性與家畜生長性狀密切相關? [40-42] 。例如， GHR 基因9 bp InDel突變與陜北白絨山羊體質量和髖寬、體高等生長性狀顯著相關? [43] ，與內蒙古絨山羊體質量和體長、胸圍等生長性狀存在顯著關聯? [44] ; ?PLAG1? 基因19 bp InDel突變對多個國內本土品種牛的生長性狀影響顯著? [45] ; ?MC4R? 基因的SNP突變對約克夏豬的體質量和日增質量影響顯著，? CDC16? 基因第18外顯子上SNP突變位點與約克夏豬的體質量、體高和體長顯著相關? [46] ，上述研究結果表明，基因多態性可能影響家畜的生長性狀。在本研究中，我們發現 ?PRDM6? 基因在內蒙古絨山羊種群中存在一個12 bp的InDel變異，并發現它與內蒙古絨山羊的體質量和多個生長性狀有顯著或極顯著關聯，可作為內蒙古絨山羊育種中的有效候選分子標記。

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（責任編輯：陳海霞）