HIV/AIDS合并社區(qū)獲得性肺炎臨床預后評分系統(tǒng)的建立及驗證

付凱，付永佳，汪玲琴，覃錦玉，蒙達禮，蔣忠勝

社區(qū)獲得性肺炎（CAP）是一種常見的可危及患者生命的疾病，因此導致患者的住院率和ICU住院率不斷增加，給資源有限的醫(yī)療系統(tǒng)帶來了巨大挑戰(zhàn)[1-2]。人類免疫缺陷病毒（HIV）/艾滋?。ˋIDS）被認為是CAP患者不良預后的危險因素，而HIV/AIDS患者合并CAP也是普遍存在的，且是其住院的最常見原因[3]，也是AIDS患者死亡的主要原因[4]。對于HIV/AIDS合并CAP患者，正確的病情評估對患者的預后至關重要，所以相關的肺炎風險評估系統(tǒng)應運而生，如肺炎嚴重指數(shù)（PSI[5]）和英國 CURB-65[6]評分系統(tǒng)，目前在國內(nèi)外應用較廣泛，但相關CAP評分系統(tǒng)構建均將HIV/AIDS患者排除在外，國內(nèi)外尚缺乏針對AIDS合并CAP患者臨床預后的評分系統(tǒng)。有研究顯示PSI和CURB-65評分系統(tǒng)在AIDS合并CAP患者中預測效果欠佳[7]。本研究旨在通過對HIV/AIDS合并CAP患者的臨床資料分析，篩選出影響其臨床預后的獨立危險因素，從而構建一個HIV/AIDS合并CAP患者臨床預后評分系統(tǒng)，并驗證其預測效能。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2016—2019年在廣西醫(yī)科大學附屬柳州市人民醫(yī)院住院的615例HIV/AIDS合并CAP患者的臨床資料。CAP診斷符合中華醫(yī)學會呼吸病學分會修訂的2006年版《社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南》[8]的診斷標準，AIDS診斷符合中華醫(yī)學會感染病學分會艾滋病學組制訂的《艾滋病診療指南第三版（2015版）》[9]的診斷標準。納入患者院內(nèi)HIV抗體初篩試驗均為陽性，后將標本送至當?shù)丶膊☆A防控制中心進行HIV抗體確診試驗，證實為陽性。納入標準：（1）同時符合CAP和AIDS的診斷標準；（2）年齡在14周歲以上，性別不限；（3）住院時間≥24 h且病史、癥狀、體征、常規(guī)的實驗室檢查（血常規(guī)、血氣分析、肝腎功能、電解質(zhì)和CD4淋巴細胞計數(shù)等）和影像學檢查（CT或X線）資料完整者。排除標準：（1）CAP不是主要住院原因；（2）預計終末期患者；（3）合并惡性腫瘤、自身免疫性疾病和活動性肺結核。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準〔倫審號2021（KY-E-07-01）〕。

1.2 研究方法 收集患者入院24 h內(nèi)的臨床資料，包括一般信息、合并基礎疾病、生命體征、實驗室檢查（血常規(guī)、電解質(zhì)、肝腎功能、血氣分析等）及影像學檢查等資料，在入院后第28天評估患者死亡、病情好轉(zhuǎn)或惡化情況。對615例HIV/AIDS合并CAP患者通過SPSS 19.0軟件進行隨機化分組，按照分組比例，75%為建模組（455例），25%為驗模組（160例）。

1.3 預后評估分組 以住院期間患者死亡、患者病情好轉(zhuǎn)出院及入院后第28天為觀察終點，根據(jù)治療效果將建模組患者再分為好轉(zhuǎn)亞組和惡化亞組。好轉(zhuǎn)定義為：患者存活，臨床癥狀、實驗室檢查及影像學檢查結果較入院前好轉(zhuǎn)或恢復至正常；患者病情好轉(zhuǎn)出院。惡化定義為：患者存活，臨床癥狀、實驗室檢查及影像學檢查結果較入院前加重；患者病情未好轉(zhuǎn)放棄治療或死亡。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計學分析。符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗；符合偏態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher's確切概率法。利用建模組分為好轉(zhuǎn)亞組和惡化亞組，將兩亞組差異有統(tǒng)計學意義的變量納入多因素Logistic回歸模型進行分析（向后逐步進入0.10，去除0.20），篩選出影響預后的獨立危險因素，根據(jù)回歸系數(shù)β建立HIV/AIDS合并CAP患者臨床預后評分系統(tǒng)，根據(jù)評分值進行分組：低風險組、中風險組、高風險組，采用Kaplan-Meier法和Log-rank檢驗進行生存分析。采用受試者工作特征曲線（ROC曲線）對建模組數(shù)據(jù)構建的預后評分系統(tǒng)的預測效能進行驗證，并計算ROC曲線下面積（AUC），再次采用ROC曲線對驗模組數(shù)據(jù)構建預后評分系統(tǒng)的預測效能進行驗證。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 建模組與驗模組一般資料分析 615例HIV/AIDS合并CAP患者的總惡化率為16.9%（104/615），總死亡率為8.3%（51/615），其中69.8%（429/615）的患者入院前沒有啟動抗病毒（ART）治療，建模組為455例，驗模組160例。建模組性別、年齡、預后及死亡比例與驗模組比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表1。

表1 建模組與驗模組一般資料比較Table 1 Comparison of general data between modeling group and verification module

2.2 建模組HIV/AIDS合并CAP患者好轉(zhuǎn)亞組與惡化亞組的臨床資料對比分析 建模好轉(zhuǎn)亞組男262例，女114例；惡化亞組男60例，女19例；兩組性別比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=1.240，P=0.265）。好轉(zhuǎn)亞組年齡為（55.2±14.4）歲與惡化亞組年齡（55.3±15.9）歲比較，差異無統(tǒng)計學意義（t=3.049，P=0.081）。好轉(zhuǎn)亞組（n=93）基線病毒載量為283 000（97 300，507 500）拷貝/ml與惡化亞組（n=8）基線病毒載量436 500（38 700，1 402 000）拷貝/ml比較，差異無統(tǒng)計學意義（Z=-0.314，P=0.753）。好轉(zhuǎn)亞組進入ICU、意識障礙、呼吸>30次/min、低血壓、血小板計數(shù)（PLT）<100×109/L、紅細胞比容（HCT）<35%、pH值<7.35或>7.45、血氧分壓（PaO2）<60 mm Hg、血氧飽和度（SaO2）<93%、尿素氮（BUN）>7 mmol/L、乳酸脫氫酶（LDH）>230 U/L、血清白蛋白（ALB）<30 g/L、總膽紅素（TBil）>34.2 μmol/L、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）>40 U/L、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）>40 U/L、血鈉（Na）<135 mmol/L或>145 mmol/L、CD4淋巴細胞計數(shù)<50個/mm3比例與惡化亞組比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；兩組年齡>60歲、合并其他機會性感染、各合并癥、病灶多肺葉、胸腔積液、抗病毒治療、脈搏>125次/min、體溫<36.0 ℃或>37.3 ℃、WBC<4×109/L或>10×109/L比例比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表2。

表2 模型組HIV/AIDS合并CAP患者好轉(zhuǎn)亞組與惡化亞組的臨床資料比較〔n（%）〕Table 2 Comparison of clinical data between improved and deteriorated groups of HIV/AIDS patients with CAP of modeling group

2.3 HIV/AIDS合并CAP患者臨床預后的多因素Logistic回歸分析 以預后（賦值：惡化=1，好轉(zhuǎn)=0）為因變量，以建模組中好轉(zhuǎn)亞組與惡化亞組比較有統(tǒng)計學差異的臨床資料進入ICU（賦值：是=1，否=0）、意識障礙（賦值：是=1，否=0）、呼吸>30次/min（賦值：是=1，否=0）、低血壓（賦值：是=1，否=0）、PLT<100×109/L（賦值：是=1，否=0）、HCT<35%（賦值：是=1，否=0）、pH 值 <7.35或 >7.45（ 賦 值： 是 =1， 否=0）、PaO2<60 mm Hg（賦值：是=1，否=0）、SaO2<93%（賦值：是=1，否=0）、BUN>7 mmol/L（賦值：是=1，否=0）、LDH>230 U/L（賦值：是=1，否=0）、ALB<30 g/L（賦值：是=1，否=0）、TBil>34.2 μmol/L（賦值：是=1，否=0）、ALT>40 U/L（賦值：是=1，否=0）、AST>40 U/L（賦值： 是 =1， 否 =0）、Na<135 mmol/L或 >145 mmol/L（賦值：是=1，否=0）、CD4淋巴細胞計數(shù)<50個/mm3（賦值：是=1，否=0）為自變量，進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，進入ICU、意識障礙、低血壓、PLT<100×109/L、HCT<35%、SaO2<93%、LDH>230 U/L、ALT>40 U/L、Na<135 mmol/L或 >145 mmol/L及CD4淋巴細胞計數(shù)<50個/mm3為影響預后的獨立危險因素（P<0.05），見表3。

表3 HIV/AIDS合并CAP患者臨床預后影響的多因素Logistic回歸分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis of potential associated factors for clinical prognosis in HIV/AIDS patients with CAP

2.4 HIV/AIDS合并CAP患者臨床預后評分模型的建立及驗證 根據(jù)多因素Logistic回歸分析中回歸系數(shù)（β值）進行賦值，以最小β值為0.591定義為1分，將所有β值除以0.591，再進行四舍五入取整數(shù)，分值范圍0～6分，見表3。將各自變量及對應的賦值建立回歸方程，HIV/AIDS合并CAP患者的預后評分系統(tǒng)=6×（進入ICU）+2×（意識障礙）+1×（低血壓）+1×（PLT<100×109/L）+2×（HCT<35%）+3×（SaO2<93%）+1×（LDH>230 U/L）+2×（ALT>40 U/L）+2×（Na<135 mmol/L或>145 mmol/L）+1×（CD4淋巴細胞計數(shù)<50個/mm3），各變量的得分值見表4，經(jīng)Hosmer-Lemeshow檢驗模型擬合優(yōu)度，P值為0.191>0.05，表明該模型擬合優(yōu)度良好。按照評分系統(tǒng)得分將建模組分成3組，即0～6分為低風險組（273例），7～12分為中風險組（107例），12分以上為高風險組（17例），3組對應的惡化死亡率分別為5.5%、35.5%、88.2%。Kaplan-Meier生存分析顯示低、中、高風險組患者惡化死亡率比較，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=87.634，P<0.001），見圖1。利用建模組數(shù)據(jù)按照表3的模型計算評分，構建ROC曲線，見圖2，AUC為0.858〔95%CI（0.805，0.910）〕，約登指數(shù)為56.3%，其最佳截斷值為6.5分，靈敏度、特異度分別為77.9%、78.4%，陽性預測值、陰性預測值分別為43.1%、94.4%。利用驗模組數(shù)據(jù)按照表3模型計算評分，構建ROC曲線，見圖3，AUC為0.820〔95%CI（0.713，0.926）〕，靈敏度、特異度分別為73.7%、77.6%，陽性預測值、陰性預測值分別為39.0%、93.8%。

表4 HIV/AIDS合并CAP患者臨床預后評分系統(tǒng)Table 4 Aclinical prognosis scoring system for HIV/AIDS patients with CAP

圖1 HIV/AIDS合并CAP低、中、高風險組患者Kaplan-Meier生存曲線Figure 1 Kaplan-Meier survival curves of HIV/AIDS patients with CAP with low，medium and high risks of mortality

圖2 建模組HIV/AIDS合并CAP患者臨床預后評分系統(tǒng)的ROC曲線Figure 2 ROC curve of the clinical prognosis scoring system for HIV/AIDS patients with CAP in modeling group

圖3 驗模組HIV/AIDS合并CAP患者臨床預后評分系統(tǒng)的ROC曲線Figure 3 ROC curve of the clinical prognosis scoring system for HIV/AIDS patients with CAP in validation group

3 討論

研究顯示，全球人口死亡的最常見原因中，肺炎是繼缺血性心臟病、卒中、慢性阻塞性肺疾病后的第四位，同時也是造成人口死亡的第二大最常見原因[10]。AIDS是由HIV感染引起的一種免疫缺陷性疾病，主要攻擊人體的CD4淋巴細胞，導致CD4淋巴細胞數(shù)量急劇下降，致使機體免疫能力低下，不能抵抗外來致病菌的侵襲，CAP是HIV/AIDS合并感染中最常見的疾病，也是造成死亡的主要原因[11]。陳萬等[12]研究發(fā)現(xiàn)，廣西地區(qū)HIV/AIDS合并肺炎患者病情重，臨床表現(xiàn)不典型，病原菌多表現(xiàn)為細菌、真菌及結核等混合性感染。CAP患者的短期死亡率在很大程度上取決于肺炎的嚴重程度[13]。如何正確地對CAP患者病情嚴重程度進行評估，選擇合適的治療場所及診治方案至關重要，但對于HIV/AIDS合并CAP患者，國內(nèi)外尚缺乏相關的預后評分系統(tǒng)，因此，建立一個適用于HIV/AIDS合并CAP患者的預后評分系統(tǒng)十分必要，可供臨床醫(yī)師參考使用。

本研究收集615例HIV/AIDS合并CAP患者的臨床資料，通過對建模組455例患者分析顯示，進入ICU、意識障礙、低血壓、PLT<100×109/L、HCT<35%、SaO2<93%、LDH>230 U/L、ALT>40 U/L、Na<135 mmol/L或>145 mmol/L及CD4淋巴細胞計數(shù)<50個/mm3是HIV/AIDS合并CAP患者臨床預后的獨立危險因素。劉升等[14]通過對54例HIV合并重癥肺炎患者研究顯示，低蛋白、LDH升高、機械通氣及合并基礎病是其預后不良的危險因素。本研究結果與之不一致，可能與該研究未進一步行多因素Logistic回歸分析證實這些危險因素與HIV合并肺炎預后相關。陳煒煒等[15]通過對42例AIDS合并重癥肺炎患者進行多因素Logistic回歸分析顯示，白蛋白、機械通氣是預后欠佳的影響因素。CORDERO等[16]對355例HIV合并細菌性肺炎患者的研究發(fā)現(xiàn)，休克、CD4淋巴細胞計數(shù)以及胸腔積液、空洞或多葉浸潤是死亡的影響因素。國外的一項多中心研究通過對1 415例HIV相關性肺炎患者進行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，收縮壓或舒張壓、CD4淋巴細胞計數(shù)<50個/mm3與高死亡率有關，并通過存在神經(jīng)癥狀、呼吸頻率及肌酐水平3個變量構建了一個預測死亡率的分期系統(tǒng)[17]。本研究結果與以上這些研究結果不一致，可能與樣本量不一致和并不是所有的研究證實了這些變量與預后相關。

一項來自巴西的多中心研究顯示，CAP與ICU住院患者的高死亡率相關，因病情需要推遲進入ICU也是影響預后的獨立危險因素，在ICU住院的CAP患者死亡率較高，包括拉丁美洲等國家[18]。有研究顯示，HIV合并嚴重肺孢子肺炎感染的患者早期進入ICU可改善預后[19]。本研究顯示進入ICU是影響預后的危險因素，說明患者入院后即進入ICU，提示病情嚴重，需加強相關護理和監(jiān)測。既往研究表明，CD4淋巴細胞計數(shù)<50個/mm3與HIV/AIDS患者合并肺孢子菌肺炎的預后相關[20]，本研究結果與之相似，CD4淋巴細胞計數(shù)反映了機體免疫水平，長期監(jiān)測CD4淋巴細胞水平有助于識別預后不良風險增加的患者?？共《局委熆梢愿纳艸IV/AIDS患者的免疫功能，中國早在2002年已經(jīng)開始采取全民免費抗病毒治療，以降低HIV/AIDS患者的死亡率[21]。對于本研究中有70%的HIV/AIDS患者入院前沒有開始抗病毒治療，這可能與患者不清楚自身HIV狀況、部分發(fā)現(xiàn)HIV抗體陽性沒有啟動抗病毒治療和自行停藥等因素相關。

劉慧等[22]研究顯示入院時出現(xiàn)意識障礙是影響CAP患者預后的獨立危險因素之一，JANSSENS等[23]研究顯示在老年CAP患者中非典型癥狀及意識障礙會增加死亡風險，本研究與以上研究結果類似，患者早期出現(xiàn)意識障礙，說明病情重，可能已經(jīng)侵犯多個系統(tǒng)，不僅表現(xiàn)為肺部這個靶器官，同時可能會掩蓋某些典型癥狀并影響療效判斷。本研究結果顯示，低血壓（低收縮壓或低舒張壓）為影響預后的獨立危險因素，這與CURB-65評分[6]類似，低血壓說明已經(jīng)出現(xiàn)了微循環(huán)障礙，可能會造成低灌注及機體各器官受損。貧血、WBC減少和PLT減少等是HIV感染者常見的并發(fā)癥之一，并與疾病的進展相關[24]。血小板除了參與止血，還參與機體免疫和炎性反應過程，因此，PLT減少可導致凝血紊亂，并與CAP患者預后不良有關。有研究發(fā)現(xiàn)全身炎性反應及慢性炎癥可能會干擾紅細胞生成，造成血液稀釋，HCT下降，多因素分析發(fā)現(xiàn)HCT是一個獨立預測生存率、住院率和住院累計時間的危險因素，當HCT<35%時，患者3年生存率為24%[25]。SaO2反映了機體氧合及呼吸功能，肺部炎癥時可能會影響肺通氣功能，甚至引起呼吸衰竭，監(jiān)測SaO2可以評估患者的病情嚴重程度，許多CAP相關評分系統(tǒng)均證實SaO2降低為肺炎患者預后的危險因素。LDH是一個已被用來評估各種原因引起的細胞損傷的指標，血清LDH水平越高，說明并發(fā)癥越嚴重[26]；既往研究表明在HIV合并PCP患者中血清LDH水平升高與肺炎預后相關[20]，本研究結果與之一致。血清ALT可作為炎性標志物來評估肝功能損傷情況，激活T淋巴細胞和活化巨噬細胞會釋放炎性遞質(zhì)，這可能會導致肝組織受損，影響血清ALT水平[27]。低鈉血癥是住院患者最常見的電解質(zhì)代謝紊亂，會造成代償性細胞內(nèi)液增加，可能會影響到細胞的氣體交換功能，有研究顯示低鈉血癥合并肺炎的患者死亡率較高，且呈正相關[28]。多項研究[5，29]已經(jīng)證實低鈉血癥與CAP患者預后相關，而本研究結果顯示，除了低鈉血癥，高鈉血癥也是影響CAP患者預后的危險因素。有研究顯示住院期間合并高鈉血癥的膿毒癥患者的發(fā)病率和死亡率明顯升高，且高鈉血癥與膿毒血癥的結局相關[30]。LINDNER等[31]研究提示，ICU住院期間合并高鈉血癥是死亡的獨立危險因素。綜上，住院期間嚴密監(jiān)測患者的血鈉水平可能對CAP患者的臨床預后評估有幫助。

本研究根據(jù)多因素Logistic回歸分析有統(tǒng)計學差異的10個變量（包括ICU、2項生命征及7個實驗室檢查）建立了一個HIV/AIDS合并CAP患者臨床預后評分系統(tǒng)，根據(jù)分值分為低風險組（0～6分）、中風險組（7～12分）、高風險組（12分以上），每組對應的惡化死亡率分別為5.5%、35.5%、88.2%；建模組ROC曲線的AUC為0.858，其靈敏度、特異度分別為77.9%、78.4%，驗模組ROC曲線的AUC為0.820，其靈敏度、特異度分別為73.7%、77.6%。單純依靠臨床醫(yī)師的臨床經(jīng)驗來判斷肺炎嚴重程度顯然存在明顯的局限性，臨床中對于HIV/AIDS合并CAP患者可參照上述預測模型進行臨床預后評分，0～6分低風險的患者可以在門診給予口服抗生素治療；7～12分中風險的患者建議在普通病房住院治療；12分以上高風險的患者由于其預后差，建議入住ICU進行搶救治療，同時應加強呼吸、循環(huán)支持等輔助治療。

綜上所述，進入ICU、意識障礙、低血壓、PLT<100×109/L、HCT<35%、SaO2<93%、LDH>230 U/L、ALT>40 U/L、Na<135 mmol/L或>145 mmol/L及CD4淋巴細胞計數(shù)<50個/mm3是影響HIV/AIDS合并CAP患者臨床預后的獨立危險因素，根據(jù)這10個因素構建的臨床預后評分系統(tǒng)對于評估HIV/AIDS合并CAP患者的臨床預后有一定價值。但本文也存在一定局限性，作為評分系統(tǒng)研究，本研究建模組和驗模組病例均來源于一個機構的住院患者，回顧性研究存在部分數(shù)據(jù)缺失，一些影響預后的相關指標未納入研究。因此，更優(yōu)的HIV/AIDS合并CAP預后評分系統(tǒng)還需要開展大樣本、多中心、前瞻性的研究，并可通過外來獨立樣本反復驗證評分系統(tǒng)的準確性。

作者貢獻：付凱、蔣忠勝進行文章的構思與設計、研究的實施與可行性分析，撰寫論文；付凱、汪玲琴負責結果的分析與解釋；付凱、付永佳、覃錦玉進行數(shù)據(jù)收集與整理；蒙達禮、蔣忠勝進行統(tǒng)計學處理；蔣忠勝負責論文的修訂及審校，對文章整體負責，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。