慢性乙型肝炎病毒感染者肝細胞癌篩查和監測

中國肝炎防治基金會肝細胞癌篩查和監測項目專家組

一、前言

原發性肝癌是全球常見惡性腫瘤之一，主要包括肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)和肝內膽管細胞癌，其中HCC占75%～85%[1]。2020年，全球新發原發性肝癌905 677例(居惡性腫瘤第6位)、病死830 180例(居惡性腫瘤第3位)，其中我國新發410 038例(占全球45.3%)、病死391 152例 (占全球47.1%)[2]。如何有效地降低HCC的疾病負擔已成為我國亟待解決的重大公共衛生問題。盡管近年來診療技術不斷進步，但HCC患者5年生存率并不理想，主要原因是大多數患者就診時疾病已處于晚期，錯過了根治性治療的時機。為此，積極推進HCC的早期篩查和定期監測是降低慢性乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染者肝病相關殘疾和病死的主要措施之一。當前亟需加強HCC高危人群的篩查和監測，從而在HCC發生的早期階段進行臨床干預。

根據我國HCC患者的臨床特征，規范實施HCC篩查和監測方案對保證HCC防控策略的成效十分重要。與日本和歐美國家等不同，我國HCC的主要病因是HBV感染，高達86%的HCC患者與HBV感染有關[3]。盡管肝硬化是HCC的重要癌前病變，但HBV是一種致癌病毒，HBV相關HCC可以發生在無肝硬化的個體[4]。為此，無肝硬化的慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)患者、慢性HBV感染者和非活動期乙型肝炎表面抗原(hepatitis B surface antigen，HBsAg)陽性人群HCC篩查和監測，不容忽視。目前，國內外指南均推薦對HBV相關肝硬化患者進行HCC的篩查和監測，多數指南還建議對部分無肝硬化但有HCC風險的慢性HBV感染者篩查和/或監測HCC[5-15]。我國已發布有關HCC的指南和專家共識，但尚缺乏專門針對慢性HBV感染者HCC篩查和監測的專家指南和共識。

鑒于腹部超聲聯合血液甲胎蛋白(alpha fetoprotein，AFP)的篩查和監測技術存在一定局限性，新型血清腫瘤標志物在HBV感染者的HCC篩查和監測中的作用成為當前研究的熱點領域。研究內容涉及如何更好識別HBV相關HCC高危人群，如何優化HBV相關HCC篩查和監測策略，以及如何應用新技術篩查早期HCC。2021年4月，中國肝炎防治基金會組織有關專家，參考國內外相關指南和專家共識，并結合最新研究進展和臨床實踐經驗，在HBV相關HCC的流行病學、危險因素、預后轉歸，以及篩查和監測的意見、技術、策略、成本效益和存在的問題等多方面進行討論。30余位專家經過多輪討論，達成一致意見，從我國HCC流行和臨床實際出發，為規范和推廣慢性HBV感染者HCC篩查和監測提供參考，進而提升我國HCC的防治水平。

二、流行病學和預后轉歸

1.流行病學：慢性HBV感染是HCC的重要病因，約占全球HCC病因的50%，在東亞、東南亞以及撒哈拉以南的非洲國家和地區尤其嚴重[2，16]。病例對照研究和橫斷面研究的薈萃分析結果顯示，血清HBsAg陽性群體HCC發病風險較對照人群增加15～20倍，前瞻性隊列研究結果顯示，慢性HBV感染者HCC發病風險增加5～100倍[16]。HBsAg陽性成人HCC發病率在血清丙氨酸轉氨酶正常群體為200/10萬人年，在丙氨酸轉氨酶增高但無肝硬化群體為600/10萬人年，而在代償期肝硬化群體中則高達3 700/10萬人年[17]。目前全球約有2.96億慢性HBV感染者，非洲和西太平洋地區為HBV感染的高度流行區[18]。我國普通人群血清HBsAg陽性率為5%～6%，推測有7 000萬例慢性HBV感染者，其中CHB患者約2 000萬至3 000萬[19]。

2.危險因素：HBV相關HCC在發生和發展過程中受到病毒、宿主、環境等多種因素的復雜影響。(1)病毒因素：我國臺灣地區1項對11 893例男性平均隨訪8.5年的研究結果顯示，與HBsAg陰性者相比，HBsAg單陽性者HCC相對危險性增加9.6倍，HBsAg和HBeAg雙陽性者增加60.2倍[20]。對3 653例慢性HBV感染者平均隨訪11.4年的REVEAL研究結果顯示，血清HBV DNA水平與HCC的發病密切相關[21]。非活動期HBV感染者(HBeAg血清學轉換、HBV DNA < 104拷貝/ml、丙氨酸轉氨酶正常)發生HCC的風險是HBsAg陰性對照人群的4.6倍[22]。HBsAg陰性的隱匿性HBV感染者，發生HCC的相對危險度較無HBV感染者增加2.9倍[23]。HBV基因型與HCC發病風險的關系也有不同的研究報道[24-25]。在亞洲，基因C型HBV比基因B型更易發生HCC[26]，而在西歐和北美HCC更易發生于基因D型HBV感染者[16]。此外，HBV合并丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)、丁型肝炎病毒和人類免疫缺陷病毒感染時HCC發病風險增加[16，27-28]。對慢性HBV感染者進行有效的抗病毒治療，可以降低肝硬化和HCC的發病率[29]。慢性HBV感染者接受抗病毒治療后肝臟不良結局(肝硬化、原發性肝癌、肝移植和HBV相關病死)發生率較未治療的對照組顯著降低，其中治療前無肝硬化者和隨訪中HBsAg轉陰者獲益更大[30]。(2)宿主因素：在東亞地區，非活動期HBsAg陽性人群、無肝硬化的CHB患者、代償期乙型肝炎肝硬化患者HCC 5年累積發病率分別為1%、3%和17%[17]。70%～90%的HBV相關HCC發生于肝硬化階段[31]。相比于40歲以下慢性HBV感染人群，40～49歲群體HCC風險增加3.6倍，50～59歲增加5.1倍，60歲以上者增加8.3倍；男性HCC發病風險是女性的3倍[21]。有HCC家族史的慢性HBV感染者比無家族史者HCC風險增加2.41倍，家族中2個以上成員有HCC者風險增加5.55倍[32]。此外，肥胖、2型糖尿病和代謝綜合征可以顯著增加慢性HBV感染者的HCC發病風險[33-34]。(3)環境因素：普通人群暴露于黃曲霉毒素時HCC風險增加3.4倍，而慢性HBV感染者暴露于黃曲霉毒素時HCC風險增加59.4倍，避免HBV感染者暴露于黃曲霉毒素可有效降低HCC發病率[35]。吸煙可增加慢性HBV感染者HCC的發病風險，過量飲酒較吸煙更能增加慢性HBV感染者HCC的發病風險[36-37]。

3.預后轉歸：慢性HBV感染是我國HCC高發的重要原因，并存的非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)等其他慢性肝病會進一步增加HCC發病風險[33-34，37]。從HBV感染到HCC的發生和病死通常會經歷漫長的病程，然而我國HCC患者年齡標化的5年生存率僅11.7%(2000至2004年)至14.1%(2010至2014年)[38]，這與發現HCC時多為中晚期失去了根治性治療機會有關，而早期HCC患者(BCLC分期0～A期)接受根治性治療后5年總體生存率高達69.0%～86.2%[39]。這些數據表明，加強HCC高危人群的篩查和監測并早期干預，可以改善HCC患者的預后。

(1)HBV相關HCC的自然史：HCC患者通常在腫瘤達到4.5～8.0 cm時才出現癥狀。有回顧性隊列研究發現，從暴露于HCV感染到發生HCC約需30年，而從丙型肝炎肝硬化到HCC只需10年[40]。由于HCC可發生在非肝硬化的慢性HBV感染者，難以預測從HBV感染發展至HCC所需的時間[41]。腫瘤生長速率可用于推測自然史，HCC患者腫瘤倍增時間為1～19個月(中位數4～6個月)[42]。HCC的生長模式主要包括無或非常緩慢的初始增長模式 (37%)、生長速率隨時間下降模式 (33.4%)、以及生長速率幾乎保持不變模式 (29.6%)[43]。HCC患者腫瘤生長模式與病因有關，大多數HCV相關HCC患者腫瘤數量少、體積小并有包膜，而HBV相關HCC患者腫瘤往往呈浸潤性和多灶性生長[44]。一項研究結果顯示，在95例HBsAg 陽性的HCC患者中，腫瘤廣泛侵犯和累及門靜脈的比例分別為44%和52%，而在370例HBsAg陰性HCC患者中，該比例分別為25%和28%[45]。有研究報道，175例HCC患者腫瘤中位倍增時間85.7 d，HBV相關HCC腫瘤倍增時間顯著短于HCV相關HCC (76.8 d比137.2 d)[46]。早期有研究結果顯示，22例肝硬化合并小肝癌(腫瘤長徑< 3 cm)患者在“無干預”情況下1年、3年和5年估計生存率分別為90.7%、55.0%和12.8%[47]；另外39例腫瘤< 5 cm的HCC患者在“無干預”情況下1年、3年和5年估計生存率分別為81%、55.7%和21%[43]。

(2)腫瘤篩查對HBV相關HCC預后的影響：上海的一項研究將18 816例慢性HBV感染或CHB患者分為篩查組和對照組，結果顯示在篩查組的HCC中腫瘤< 5 cm的比例顯著高于對照組(45.3%比0)，兩組1、2、3年生存率分別為65.9%比31.2%、59.9%比7.2%和52.6%比7.2%[48]。基于美國醫療保險數據庫11 522例HCC回顧性研究顯示，HBV相關HCC病死率低于酒精(乙醇)、代謝功能障礙和多病因相關HCC，可能的解釋是HBV相關HCC患者因篩查率高而易早期發現和根治性治療，但與HCV和少見疾病相關HCC病死率并無顯著差異[49]。對于慢性HBV感染者來說，接受腹部超聲和/或AFP篩查者比沒有接受篩查者HCC相關病死率顯著降低[50]。

三、篩查和監測的原則

1.篩查和監測人群：慢性HBV感染與HCC之間的因果關聯非常明確，哪些慢性HBV感染者需納入HCC篩查和監測主要取決于其HCC風險水平，同時還應考慮患者性別、年齡、整體健康狀況、肝臟儲備功能、接受篩查評估和發現HCC后治療的意愿及能力。2017年《亞太肝病學會肝細胞癌管理臨床實踐指南》推薦的HCC監測對象包括各種原因的肝硬化患者，以及年齡> 40歲的亞洲男性(女性> 50歲)或有HCC家族史的慢性HBV感染者[12]。2018年《美國肝病學會肝細胞癌診斷、分期、管理實踐指南》推薦年齡> 40歲的亞洲男性(女性> 50歲)慢性HBV感染者，具有HCC家族史的慢性HBV感染者，有慢性HBV感染的非洲和/或北美黑人，以及各種原因的肝硬化患者接受HCC的篩查[11]。2018年《歐洲肝臟學會肝細胞癌管理臨床實踐指南》推薦的HCC篩查和監測對象包括：Child-Pugh A和B級的肝硬化患者，等待肝移植的Child-Pugh C級肝硬化患者，處于中高HCC風險的非肝硬化的慢性HBV感染者。各種病因導致的間隔纖維化患者可基于個體風險評估考慮是否篩查和監測HCC[13]。

我國發布的《原發性肝癌診療規范(2019年版)》[5]、2020年發布的《原發性肝癌患者指南》[6]、2020年更新的《CSCO原發性肝癌診療指南(2020)》[7]以及2021年發表的《中國肝癌早篩策略專家共識》[51]都推薦對伴有或不伴肝硬化的慢性HBV感染者篩查HCC。2020年發布的《原發性肝癌的分層篩查與監測指南》[8]和2021年發布的《原發性肝癌二級預防共識》[9]推薦根據慢性肝病患者HCC的危險分層制定個性化篩查和監測策略。鑒于慢性HBV感染是我國HCC的主要病因，建議對所有慢性HBV感染者常規篩查HCC，并根據HCC風險分層制定個體化的HCC監測計劃。參考我國《原發性肝癌的分層篩查與監測指南》、《原發性肝癌二級預防共識》、《中國肝癌早篩策略專家共識》、美國胃腸病學會《非酒精性脂肪性肝病患者肝細胞癌篩查和監測指南》[52]，以及亞太肝病學會、美國肝病學會、歐洲肝臟學會等發布的相關指南[11-15]，建議對有以下任何一項的慢性HBV感染者加強篩查和監測：明確診斷的肝硬化，無創診斷提示有進展性纖維化，年齡> 40歲(女性> 50歲)，有HCC家族史。

2.隨訪和監測頻度：亞太和歐美相關指南推薦每6個月對HCC高危人群隨訪和監測HCC。我國《原發性肝癌診療規范(2019版)》[5]、《原發性肝癌患者指南》[6]以及《CSCO原發性肝癌診療指南(2020)》[7]推薦HCC高危人群至少每隔6個月隨訪監測HCC，《原發性肝癌的分層篩查與監測指南》[8]和《原發性肝癌二級預防共識》[9]則針對HCC危險分層，制定了隨訪監測時間及檢查項目。綜合國內外相關指南，建議基于慢性HBV感染者HCC危險分層的篩查和監測對策，見表1。

表1 慢性HBV感染者HCC的危險分層與篩查和監測對策

四、篩查和監測手段

1.影像學檢查：(1)超聲檢查：鑒于超聲具有操作簡便、靈活、無創和價格低等優點，現有指南和共識都推薦腹部超聲檢查作為HCC篩查和監測首選的影像學工具[5-13，53]。超聲對早期HCC診斷的靈敏度為63%[13]，聯合AFP檢測可提高診斷效率[54]。超聲診斷不同臨床分期HCC總體靈敏度和特異度分別為84%和47%，超聲對于腫瘤長徑< 2 cm、2～3 cm、4～5 cm、> 5 cm的HCC診斷的靈敏度分別為39%～65%、76%、84%及90%[53]，超聲診斷< 1 cm的HCC的靈敏度很低。重度肥胖、合并脂肪肝以及操作者的經驗等都會不同程度地影響超聲發現肝臟結節樣病變及判斷其性質的能力[55-56]。超聲造影檢查可使肝臟結節內的血流動力學變化可視化，有助于肝硬化結節與腫瘤結節的鑒別[54-55]。當超聲判斷肝臟結節的質量不佳時，需要考慮應用電子計算機斷層攝影(computer tomography，CT)、磁共振(magnetic resonance imaging，MRI)等其他影像學工具篩查和監測HCC[8，15，52]。(2)CT和MRI檢查：增強CT和MRI檢查主要用于HCC的臨床診斷、療效評估以及監測復發，其在高危人群HCC篩查和監測中的應用價值至今仍存爭議。有一項薈萃分析顯示[54]，增強CT診斷HCC的總體靈敏度和特異度分別為70%～87.5%和87.5%～100%，其對早期HCC診斷的靈敏度(62.5%)并不高于超聲；MRI診斷HCC的總體靈敏度和特異度分別為83.1%和89.1%；當腫瘤長徑> 2 cm時，CT與MRI診斷HCC的準確性相似且高于超聲檢查[57-58]。釓塞酸二鈉增強MRI掃描診斷長徑≤2 cm肝臟結節的敏感度和特異度分別為96.0%和96.6%，可較準確區分早期HCC與高級別瘤變的增生結節[59]。《歐洲肝臟學會肝細胞癌管理臨床實踐指南》指出，鑒于CT或MRI診斷HCC有一定假陽性率，需用造影劑來獲得足夠靈敏度，患者反復暴露在CT掃描下的輻射風險、MRI對比劑相關的過敏反應風險、釓在大腦蓄積的風險以及高昂的檢查費用等原因，增強CT或MRI篩查和監測HCC高危人群僅限于超聲檢查質量不佳等特殊情況[13，52]。

2.血液學檢查：(1)AFP及其異質體：AFP是一種糖蛋白，與HCC及睪丸癌、卵巢腫瘤、惡性畸胎瘤等多種腫瘤的發生發展密切相關，作為HCC的血清標志物主要用于HCC的篩查和監測。血液AFP水平與HCC腫瘤大小相關，隨著影像學篩查發現的小肝癌比例的增加，AFP篩查HCC的靈敏度有下降趨勢[60]。急慢性肝炎、肝硬化等良性肝病患者以及妊娠期婦女血清AFP水平也可不同程度地升高。AFP凝集素反應性組分(lens culinaris agglutinin-reactive fraction of alpha fetoprotein，AFP-L)是AFP與小扁豆素結合后在電泳上呈現的3種不同類型條帶，其中主要來源于癌變肝細胞的AFP-L3不受AFP水平的影響，其診斷HCC的靈敏度和特異度分別為48.3%和92.9%[61]。(2)脫-γ-羧基凝血酶原(des-γ-carboxy-prothrombin，DCP)：DCP又稱維生素K缺乏或拮抗劑II誘導的蛋白質 (protein induced by vitamine K absence or antagonist-II，PIVKA-II)，是肝臟合成的無凝血活性的異常凝血酶原。一項系統綜述和薈萃分析顯示，DCP診斷HBV相關HCC的靈敏度和特異度分別為77%和89%[62]。一項多中心臨床研究報道，DCP鑒別HCC的準確率比AFP高12.3%～20.7%[63]。對于慢性HBV感染者，包括性別、年齡、血清AFP、AFP-L3、DCP的GALAD評分比AFP、AFP-L3、DCP單獨應用篩查早期HCC的效率顯著增高[64]。(3)新型生物標志物：近年來，基于液體活組織檢查的新型生物標志物在HCC診斷的初步研究中顯示出良好的應用潛力[65-66]。相對于傳統的活組織檢查，檢測外周血液循環腫瘤細胞(circulating tumor cells，CTCs)、循環腫瘤DNA(circulating tumor DNA，ctDNA)、微小RNA (microRNA)的液體活組織檢查具有標本易獲取、特異性高以及依從性好等優點。CTCs來自腫瘤原發灶或轉移灶脫落入血的完整腫瘤細胞，可提供關于腫瘤形態、基因組變異和蛋白表達等信息。CTCs陽性率與腫瘤大小和TNM分期有關。Wang等[67]報道，TNM分期I期HCC患者CTCs陽性率66%，IV期患者陽性率100%。鑒于癌癥患者每1 ml血液僅含1～10個腫瘤細胞[68]，CTCs在腫瘤篩查和早診中的價值有限。ctDNA主要來自腫瘤細胞壞死、凋亡及分泌外排的特異性突變DNA片段，是循環游離DNA (circulating free DNA，cfDNA)的重要組分，有可能用于HBV相關HCC患者的全程管理 (篩查、監測、分子分型、個性化治療、監測復發等)[69-74]，但尚需進一步研究。

Xu等[73]對1 098例HCC患者癌組織和外周血以及835例對照人群外周血白細胞cfDNA比較發現，癌組織的DNA和與之匹配的ctDNA甲基化特征高度相關。一項納入3 793例HBsAg陽性人群的前瞻性隊列研究顯示，與腹部超聲和AFP常規篩查相比，聯合檢測外周血ctDNA突變、HBV基因整合、蛋白等可以提高HCC檢出率；在331例驗證隊列中，該法篩查早期HCC靈敏度和特異度分別高達100%和94%[74]。最近，覆蓋了血液HCC特異性靶基因甲基化、HBV基因整合、高頻率體細胞突變以及蛋白等腫瘤指標的HCCscreenTM多組學液體活組織檢查技術獲得了美國食品及藥物管理局授予的突破性醫療器械認定。正在開展的基于M2P(methylation，mutation & protein)HCC模型的HCC早篩前瞻性隊列研究(HCCscreenTMInvestigational Study，HIT研究，ChiCTR1800020233)，旨在通過應用HCCscreenTM篩查HBsAg陽性成人HCC，探討M2P-HCC模型可否用于早期HCC的預警、篩查和監測，研究者已于2021年3月25日發布階段性數據，其靈敏度、特異度分別為88%、93%[75]。因此，應用M2P-HCC模型進行HCC篩查和監測將有可能提供比AFP更高的靈敏度和特異度。

miRNA在多種腫瘤組織中的表達高于正常組織，具有血清學標志物的應用前景。有研究表明，由7種 miRNA (miR-122、miR-192、miR-21、miR-223、 miR-26a、miR-27a和miR-801)組成的試劑盒，診斷HCC的敏感度和特異度分別為76.5%和90%[76]。此外，莊輝院士團隊對247例CHB患者隨訪研究結果顯示，利用N-糖組圖譜建立的早期HCC診斷模型可提前6至12個月發現HCC[77]。這些研究結果提示，基于液體活組織檢查等新型腫瘤標志物有可能用于HCC的預警和早期診斷。

五、篩查和監測對策

目前國內外指南一致推薦腹部超聲和血液AFP檢查作為篩查和監測HCC的首選措施。然而，即使是訓練有素的超聲醫生篩查高危人群肝臟結節和HCC也有20%的不準確性。肥胖癥、酒精性肝硬化、NAFLD肝硬化、Child-Pugh B級或C級肝硬化等患者應用超聲篩查HCC的質量可能受限。歐洲超聲醫學與生物學聯合學會 (www.efsumb.org)建議由資深超聲科醫生篩查HCC，需詳細記錄結果并評估超聲檢查質量。對于超聲檢查質量不佳(超聲篩查HCC可視化評分C級和部分B級)患者，建議進一步通過增強CT或釓塞酸二鈉增強MRI篩查監測HCC[52，78]。

對于血液AFP增高但超聲未發現肝臟結節，或者AFP正常但影像學檢查提示HCC的慢性HBV感染者，需要進一步檢查AFP-L3和DCP。ctDNA等新型生物標志物有可能提高早期HCC檢出率，可以作為有經濟承受能力的慢性HBV感染特別是肝硬化患者HCC篩查和監測的補充。正在進行中的HIT研究等大樣本前瞻性隊列研究將證明M2P-HCC模型在HCC篩查和監測中可能的價值。此外，需要通過定期培訓和繼續教育項目提高臨床醫生診治HCC的水平，并通過各種形式的針對大眾的科普宣教活動，讓HCC高危人群主動參加腫瘤篩查和定期監測項目，從而提高HBV相關HCC篩查和監測的依從性。

如何在HBsAg陽性和HBV感染人群中進行HCC篩查，應考慮不同地區、性別、年齡、不同疾病階段HCC發病率的差異，以及HCC家族史等因素綜合分析，制定因地制宜的篩查策略。肝活組織檢查或影像學確診的肝硬化患者，不管有無現癥HBV感染，都需加強HCC篩查和監測。基于肝臟彈性值和其他無創診斷指標或模型診斷進展性纖維化或肝硬化，有助于指導HCC的危險分層和分層監測[52，79]，見表1。

六、篩查的經濟效益

成本-效果比(cost-effectiveness ratio，CER)是評估腫瘤篩查和監測策略的關鍵因素之一。慢性HBV感染者HCC篩查的CER應綜合考慮以下因素：HCC的發病率、篩查試驗的靈敏度和特異度、篩查的頻率、未經治療HCC的增長率、檢查和治療成本及治療結局。按照世界衛生組織衛生經濟學評價標準[80]，CER 大于人均國民生產總值(gross national product，GNP)為非常經濟有效，CER介于1～3倍人均GNP為經濟有效，CER > 3倍人均 GNP則不夠經濟有效。

一項收集文獻資料截至2020年7月的系統綜述分析了HCC篩查的成本效益，該綜述納入的43篇文獻大部分來自亞洲，所有研究均包含直接經濟費用，部分研究包含間接經濟費用。以調整質量生命年作為患者觀測指標。所有的研究均應用超聲伴或不伴AFP作為篩查工具，篩查間隔3個月至1年。結果顯示，HCC高危人群每半年超聲聯合AFP檢查是最具成本效益的篩查策略[81]。

HCC的發病率是影響篩查經濟效益的重要因素之一，發病率越高的地區和群體發現HCC的成本越低，而篩查的成本效益就越高。澳大利亞奧斯丁地區每半年一次超聲聯合AFP篩查HCC的成果效益優于美國阿拉斯加原住民，這與前者每年HCC發病率(2.7%)10倍于后者有關[82]。HBV感染者肝臟疾病的不同階段對篩查的成本效益也有影響。Chang等[83]比較了有無肝硬化的慢性HBV感染者采用超聲監測HCC的效益，結果發現對肝硬化患者進行HCC篩查的成本效益高。

增強CT或MRI篩查HCC成本效益至今尚無定論。韓國一項主要針對代償期肝硬化患者(HBV感染占71%)的研究顯示，在乙型肝炎肝硬化患者中每半年一次增強MRI檢查可能比超聲更具成本效益[84]。陳琪萍等[85]的研究結果與此相似，但也有相反研究結果的報道[86-87]。鑒于大多數HBV相關HCC繼發于肝硬化[88]，HBV相關肝硬化患者HCC年發生率在3%～6%之間[10]，乙型肝炎肝硬化患者特別是合并肥胖和脂肪肝時，以增強MRI或CT為基礎的篩查可能更具成本效益。

七、總結和存在的問題

我國HCC疾病負擔沉重，慢性HBV感染是其主要病因。男性、年長、HCV/丁型肝炎病毒/人類免疫缺陷病毒共感染、肝硬化、HCC家族史、酒精(乙醇)濫用、代謝綜合征和糖尿病等都會增加慢性HBV感染者HCC的發病風險。加強慢性HBV感染者特別是HCC高危人群的篩查和監測是實現HCC早診早治和降低病死率的關鍵措施。超聲聯合AFP至今仍是HCC篩查和監測最重要和最經濟有效的工具，聯合AFP-L3和DCP可提高早期HCC檢出率。對于超聲檢查質量差或乙型肝炎肝硬化等特殊群體，應用增強MRI或CT可以提高發現早癌的靈敏度和特異度。然而，傳統的血清學腫瘤指標存在靈敏度和特異度不高，CT和MRI檢查受限于設備、操作和診斷能力，難以大規模推廣應用。ctDNA、microRNA等新型腫瘤標志物有可能比AFP篩查HCC具有更高的靈敏度和特異度。建議對慢性HBV感染者通過無創肝纖維化評估等指標進行HCC危險分層，針對HCC高危人群采用以腹部超聲聯合AFP為基礎并結合其他技術的篩查策略有助于提高早期篩查和監測的效率。

當前慢性HBV感染者HCC的篩查和監測存在一些有待研究和解決的問題：(1)加強HBV相關HCC發病機制的研究，為篩查、監測以及防治HCC提供新思路；(2)基于人工智能的大數據，研究鑒別肝硬化再生結節、不典型增生結節的早期HCC生物標志物及影像學特征；(3)研究HCC不同危險人群的監測間隔，開發適宜的HCC監測工具、高危人群的簡便分層模型，如自我監測的手機應用程序、適用于不同種族且不依賴于慢性肝病病因的HCC風險預測模型等；(4)研究和探索低收入群體和醫療資源欠發達地區HCC的篩查和監測策略；(5)研究將液體活組織檢查等新型標志物納入包括AFP篩查方案能否提高HCC篩查的靈敏度、特異度及其長期成本效益。

中國肝炎防治基金會肝細胞癌篩查和監測項目專家組

組 長：

莊 輝 北京大學醫學部

楊希忠 中國肝炎防治基金會

副組長：

段鐘平 首都醫科大學附屬北京佑安醫院

徐小元 北京大學第一醫院

南月敏 河北醫科大學第三醫院

李增德 中國肝炎防治基金會

成員(姓氏漢語拼音排序，排名不分先后)：

陳恩強 副主任醫師 四川大學華西醫院

鄧國宏 教 授 陸軍軍醫大學西南醫院

丁惠國 主任醫師 首都醫科大學附屬北京佑安醫院

段鐘平 主任醫師 首都醫科大學附屬北京佑安醫院

范建高 主任醫師 上海交通大學醫學院附屬新華醫院

黃 燕 主任醫師 中南大學湘雅醫院

李用國 主任醫師 重慶醫科大學附屬第一醫院

李增德 主任醫師 中國肝炎防治基金會

林炳亮 主任醫師 中山大學附屬第三醫院

林 鋒 主任醫師 海南省人民醫院

林 楠 主任醫師 中山大學附屬第三醫院

陸倫根 主任醫師 上海交通大學附屬第一人民醫院

馬 雄 主任醫師 上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院

南月敏 主任醫師 河北醫科大學第三醫院

邱源旺 主任醫師 無錫市第五人民醫院

任萬華 主任醫師 山東省立醫院

尚 佳 主任醫師 河南省人民醫院

唐 紅 主任醫師 四川大學華西醫院

萬謨彬 主任醫師 海軍軍醫大學附屬長海醫院

王建設 主任醫師 復旦大學附屬兒科醫院

王 磊 主任醫師 山東大學第二醫院

王宇明 主任醫師 陸軍軍醫大學西南醫院全軍感染病研究所

謝 青 主任醫師 上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院

謝 雯 主任醫師 首都醫科大學附屬北京地壇醫院

徐小元 主任醫師 北京大學第一醫院

許 潔 主任醫師 上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院

楊東亮 主任醫師 華中科技大學同濟醫學院附屬協和

醫院

楊希忠 常務副理事長 中國肝炎防治基金會

楊永峰 主任醫師 南京市第二醫院

楊長青 主任醫師 同濟大學附屬同濟醫院

朱傳武 主任醫師 蘇州市第五人民醫院

張大志 主任醫師 重慶醫科大學附屬第二醫院

趙衛峰 主任醫師 蘇州大學附屬第一醫院

莊 輝 教 授 北京大學醫學部 中國工程院院士

執筆人(姓氏漢語拼音排序，排名不分先后)：

陳恩強 四川大學華西醫院

丁惠國 首都醫科大學附屬北京佑安醫院

范建高 上海交通大學醫學院附屬新華醫院

黃 燕 中南大學湘雅醫院

李增德 中國肝炎防治基金會

林炳亮 中山大學附屬第三醫院

邱源旺 無錫市第五人民醫院

唐 紅 四川大學華西醫院

萬謨彬 海軍軍醫大學附屬長海醫院

朱傳武 蘇州市第五人民醫院

張大志 重慶醫科大學附屬第二醫院

趙衛峰 蘇州大學附屬第一醫院

莊 輝 北京大學醫學部

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

志謝所有參加本文修改的各位專家、教授，謝謝你們的無私支持和幫助