應用索磷布韋/維帕他韋治療門診和住院篩查的丙型肝炎患者療效研究

黃飛虎，薛建亞，朱詠梅，余 姣，王麗艷，魯 瓊

丙型肝炎是由丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)感染引起的病毒性肝炎，可經輸血、針刺或性接觸等途徑傳播。世界衛生組織調查顯示，全球HCV感染率約為3%，每年新發丙型肝炎病例約為3.5萬例，防治形勢嚴峻[1，2]。丙型肝炎可導致慢性肝組織炎癥、壞死和纖維化，部分患者可發展為肝硬化，甚至肝細胞癌。若能及時發現并規范治療，將有70%～80%患者被治愈[3，4]。由此可見，早期篩查對確定治療方案和促進預后改善具有積極的臨床意義。目前，直接抗病毒藥(direct-acting antiviral agents，DAAs)為臨床治療丙型肝炎的首選方案，常用的藥物如奧比他韋、索磷布韋/維帕他韋片等，在臨床試驗和治療實踐中表現出較好的療效和安全性[5，6]。本研究在真實世界篩查丙型肝炎患者，并給予索磷布韋/維帕他韋治療，旨在明確其療效和不良反應，為臨床確定最佳抗病毒方案提供依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2017年9月～2019年9月行血清抗-HCV檢測的3966例住院和門診患者，女性1357例，男性2609例；年齡為18～75歲，平均年齡為(52.16±11.41)歲。排除已明確診斷為丙型肝炎、其他類型病毒性肝炎、血液系統疾病、精神系統疾病、嚴重的消化系統疾病等患者及妊娠或哺乳期女性。

1.2 血清檢測 采集晨起空腹靜脈血，加入含促凝集和分離膠的試管，靜置30 min以上，3000 r/m離心10 min，分離血清。取血清，上機檢測血清抗-HCV(科美生物CHEMCLIN1500型全自動化學發光免疫分析儀和科美診斷技術股份有限公司生產的試劑盒)；使用羅氏480ⅱ實時熒光定量PCR儀檢測血清HCV RNA(上?？迫A生物工程股份有限公司)；使用日立7600-120型全自動生化分析儀檢測血生化指標(上海正康生物科技有限公司)。

1.3 治療方法 給予索磷布韋/維帕他韋片(丙通沙，Gilead Sciences Ireland UC，批準文號：H20180024)400 mg/100 mg口服，1次/d。治療12 w。

1.4 療效評估標準[7]快速病毒學應答(rapid virological response，RVR)：在治療4周時血清HCV RNA轉陰；早期病毒學應答(early virological response，EVR)：指治療8周血清HCV RNA陰性或定量檢測降低2個對數級以上；治療結束時病毒學應答(virological response at end of treatment，ETVR)：即在治療結束時測HCV RNA陰性；持續病毒學應答(sustained virological response，SVR)：即在治療結束至少隨訪24周時檢測HCV RNA陰性；無效(no response，NR)：在治療結束時血清HCV RNA較治療前無變化；復發(relapse)：指治療結束時定性檢測HCV RNA陰性，但停藥后HCV RNA又轉變為陽性。

2 結果

2.1 血清抗-HCV檢出情況 自2017年9月～2019年9月，在3966例患者中，檢出抗-HCV陽性80例(2.0%)；在有手術或/和輸血等患者中，血清抗-HCV檢出陽性率類似(表1)。

表1 血清抗-HCV檢出率(%)

2.2 血清HCV RNA檢出情況 在80例血清抗-HCV陽性者中，同期進行HCV RNA檢測42例，結果陽性40例(表2)，其中女性23例，男性17例；年齡為20～75歲，平均年齡為(47.51±12.44)歲。

表2 血清HCV RNA檢出情況

2.3 慢性丙型肝炎(CHC)患者臨床表現和實驗室檢查結果 在40例CHC患者中，12例無明顯癥狀和體征，18例有腹脹、乏力、納差；10例有蜘蛛痣、肝病面容、肝掌、脾腫大；35例血清AST>90 U/L，4例AST輕度異常，1例AST正常；3例存在HBV/HCV混合感染；B超檢查14例正常，26例提示肝內光點增粗。

2.4 治療效果 給予40例CHC患者索磷布韋/維帕他韋治療后，RVR、EVR、ETVR、SVR、NR和復發率分別為75.0%(30/40)、80.0%(32/40)、82.5%(33/40)、72.5%(29/40)、10.0%(4/40)和10.0%(4/40)。

2.5 治療前后肝功能指標變化 在治療3 w、6 w、12 w后，患者血清TBIL、AST水平較治療前降低，血清ALB水平較治療前升高(P<0.05，表3)。

表3 40例CHC患者肝功能指標 變化

2.6 不良反應發生情況 在治療期間，40例CHC患者出現頭痛3例，疲勞感2例，惡心2例，失眠2例，不良反應發生率為22.5%(9/40)，經對癥治療后均得到緩解。

3 討論

HCV是一種單股正鏈RNA病毒。2017年10月27日，世界衛生組織國際癌癥研究機構公布的致癌物清單初步整理參考中，將HCV列入一類致癌物清單[8]。在HCV感染者中，10%～20%早期無癥狀表現，大部分感染者存在慢性肝炎的組織病理學變化，并存在肝硬化[9，10]。盡早確診并給予有效治療，對控制病情惡化、改善預后至關重要。

本研究通過對真實世界中行抗-HCV檢測的3966例住院患者和門診患者進行篩查，發現其中HCV感染者占2.0%，且自2017年9月～2019年9月血清抗-HCV陽性檢出率呈逐漸增高趨勢，檢測范圍逐漸擴大，可見我國真實世界丙型肝炎發病情況仍不容樂觀。此外，此次研究發現丙型肝炎患者臨床表現和實驗室檢查結果呈多樣化，不具典型性，需加強對HCV的篩查，以提高丙型肝炎防控效果。

抗病毒治療為減輕丙型肝炎患者肝臟炎癥、抑制肝纖維化、減少肝硬化及肝癌發生的關鍵措施。α-干擾素可阻止病毒核酸的翻譯及病毒蛋白的裝配，從而抑制病毒復制，減輕肝細胞損傷，改善肝功能[11]。以往多采用聚乙二醇干擾素與利巴韋林聯合治療，曾經在丙型肝炎抗病毒治療方面發揮重要作用，但其整體持續性病毒應答率在60%～80%，且治療周期長、不良反應多，治療效果不盡理想，臨床應用逐漸受到限制[12，13]。尤其是近年來DAAs的出現，為丙型肝炎治療領域的發展注入了新的動力[14]。2016年，Gilead公司生產的索磷布韋/維帕他韋片被美國食品藥品監督管理局批準應用于臨床。本品是由索磷布韋400 mg與維帕他韋100 mg組成的復合片劑[15]。其研發前期的非臨床藥理毒理學研究證實，索磷布韋和維帕他韋在小鼠體內試驗、人外周血淋巴細胞染色體畸變試驗的毒理學試驗中均獲得陰性結果，無明顯基因毒性，安全性良好[16]。索磷布韋為基礎抗病毒治療藥物，是一種核苷酸前體藥物，在細胞內代謝為具有藥理活性的尿苷類似物三磷酸鹽，可通過終止HCV的RND復制，殺死病毒[17，18]。維帕他韋是第二代NS5A抑制藥，對所有基因型HCV以及常見的NS5A突變和耐藥性突變均有良好的體外抗病毒活性[19]。歐洲一項針對肝移植術后丙型肝炎患者抗病毒治療的2期臨床研究發現，采用索磷布韋/維帕他韋片治療者持續性病毒應答率在95%以上[20]。一項專門針對亞洲人群的索磷布韋/維帕他韋片國際多中心臨床研究納入來自亞洲多個國家的共360例基因1～6型的HCV感染患者，發現索磷布韋/維帕他韋片在亞洲人群能獲得較高的持續性病毒應答率，即使是肝硬化患者，持續治療12周的持續性病毒應答率仍能達到100%，且治療效果不受基線NS5A耐藥相關突變的影響[21]。本研究對此次調查中發現的40丙型肝炎患者進行規范化索磷布韋/維帕他韋片治療，發現RVR、EVR、ETVR、SVR、NR分別為75.0%、80.0%、82.5%、72.5%、10.0%。在治療3 w、6 w、12 w后血清TBIL、AST水平低于治療前，血清ALB水平高于治療前，充分證實采用索磷布韋/維帕他韋片治療丙型肝炎能取得顯著療效，有效改善患者肝功能。本研究發現，索磷布韋/維帕他韋片治療的不良反應發生率為22.5%，經對癥治療后均得到良好緩解，可見其具有一定的安全性。需要注意的是，索磷布韋/維帕他韋片中的索磷布韋主要經腎臟排泄，因此對伴有慢性腎臟疾病患者需密切監測腎功能變化。目前，關于索磷布韋/維帕他韋片治療丙型肝炎的研究尚處于探索階段，期待隨著研究的深入，能展現出更為突出的治療優勢。

綜上所述，真實世界丙型肝炎發病情況仍不容樂觀，加強對HCV感染的篩查對臨床防控丙型肝炎具有重要意義。丙型肝炎的治療可采用索磷布韋/維帕他韋片，療效顯著、具有一定安全性，能有效促進患者肝功能恢復，且索磷布韋/維帕他韋片具有適應性廣、患者耐受性好、用藥方便等特點，治療期間無需頻繁監測，不受耐藥突變的影響，具有較高臨床應用價值。但本研究仍存在一定的不足，需要對索磷布韋/維帕他韋片治療丙型肝炎的遠期療效進行觀察，有待后續工作中延長隨訪時間進一步探討。