2型糖尿病合并代謝相關性脂肪性肝病患者血尿酸水平變化和其臨床意義探討*

朱南南，蔣曉紅，周佳雁，黃小琳，劉雅旻

代謝相關性脂肪性肝病(metabolic-related fatty liver disease，MAFLD)是基于肝活檢組織學或影像學甚至血液生物標志物檢查提示存在脂肪肝[1]。既往研究證實MAFLD與2型糖尿病(type 2 diabetes，T2DM)存在密切的關聯，T2DM是MAFLD的主要危險因素之一，而MAFLD本身也是T2DM發生的危險因素[2, 3]。目前，對于MAFLD的原因尚不十分明確，很多研究認為與血脂異常、血糖高等代謝紊亂有關。近年來亦有許多研究報道了血尿酸(blood uric acid，UA)與MAFLD之間的相關性，UA是MAFLD發生的重要危險因素，降低UA水平可能是MAFLD患者的潛在治療方法[4]。近年來，在MAFLD患者中UA水平越來越受到關注[5, 6]。本研究檢測了新診斷的T2DM合并MAFLD患者血UA水平，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2012年1月～2019年12月我院內分泌代謝科病房收治的T2DM患者514例，男性304例，女性210例；平均年齡為53.1±12.7歲。糖尿病診斷符合WHO發布的糖尿病診斷標準，依據臨床癥狀和胰島素分泌特征綜合診斷T2DM。MAFLD診斷依據2020年新定義的國際專家共識[1]。高尿酸血癥(hyperuricemia，HUA)診斷參考2019年中華醫學會內分泌學會發布的中國高尿酸血癥與痛風診療指南[7]。根據中國成人血脂異常防治指南(2016年修訂版)[8]，當出現血清三酰甘油(triglyceride，TG)≥1.7 mmol/L，和/或總膽固醇(total cholesterol，TC)≥5.2 mmol/L，和/或低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)≥3.4 mmol/L，和/或高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)≤1.0 mmol/L時，則診斷為血脂異常。MAFLD患者多出現血清谷丙轉氨酶(alanine transaminase，ALT)、谷草轉氨酶(aspartate transaminase，AST)、谷氨酰轉肽酶(glutamyl transpeptidase，GGT)異常。本研究定義肝功能異常為指標超過正常值范圍的上限，即血清ALT>40 U/L、AST>40 U/L、GGT>50 U/L[9, 10]。排除病毒性和酒精性肝炎、肝硬化、肝癌、膽囊結石、藥物性肝損傷等原因引起的肝功能異常者，排除心血管疾病和自身免疫性疾病人群。

1.2 檢測與檢查 測定身高、體質量，計算體質指數(body mass index，BMI)，即BMI=體質量(kg)/身高2(m2)。空腹采集靜脈血，使用DM2-AU5800全自動生化分析儀檢測血肌酐(creatinine，Cr)、空腹血糖(fasting blood glucose，FPG)、UA、ALT、AST、GGT、TC、TG、HDL-C和LDL-C(美國貝克曼庫爾特公司)；使用離子高壓液相色譜法檢測糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin，HbA1c，美國Bio-Rad公司)；采用電化學發光法檢測空腹C肽(fasting C-peptide，FCP，四川邁克生物科技股份有限公司)，計算改良的胰島素抵抗指數(homeostatic model assessment of insulin resistance，HOMA-IR(C-P))=1.5+FPG×FCP/2800；空腹行腹部超聲檢查。

2 結果

2.1 本組T2DM人群MAFLD和HUA發生率情況 本組人群MAFLD發生率為67.5%，HUA發生率為8.2%(圖1)。

圖1 T2DM人群MAFLD和HUA發生率

2.2 MAFLD組與非MAFLD組HUA、血脂異常、肝功能異常發生率的比較 MAFLD組HUA、血脂異常和肝功能異常發生率顯著高于非MAFLD組(P<0.05，圖2)。

圖2 MAFLD組與非MAFLD組指標異常發生率比較與非MAFLD組比，①P<0.05

2.3 MAFLD組與非MAFLD組一般資料比較 MAFLD組BMI顯著高于非MAFLD組(P<0.05，表1)；MAFLD組血清ALT、AST、GGT、UA、TC、TG、FCP、HOMA-IR(C-P)顯著高于非MAFLD組(P<0.05，表2)，而HDL-C顯著低于非MAFLD組(P<0.05，表2、表3)。

表1 MAFLD組與非MAFLD組臨床指標比較

表2 MAFLD組與非MAFLD組血生化指標【】比較

表3 MAFLD組與非MAFLD組血生化指標【】比較

2.4 UA對T2DM患者合并MAFLD的預測價值 應用ROC曲線分析，發現UA對于T2DM患者合并MAFLD有預測價值。UA預測的ROC曲線下面積(AUC)為0.634(P<0.001)，當以UA=467.35μmol/L為截斷點，其診斷MAFLD的靈敏度為56.8%，特異度為66.5%(圖3)。

圖3 ROC工作曲線評價UA診斷T2DM患者合并MAFLD的價值

3 討論

近年來，很多文獻報道HUA與MAFLD之間關系密切[11]。MAFLD不僅與肝硬化和肝細胞癌的發病率增加相關[12]，而且甚至可能是T2DM和心血管疾病等肝外疾病的危險因素[13]。了解UA對于糖尿病患者MAFLD的影響，對于更好地防止糖尿病合并癥的發生意義重大。

目前，MAFLD的發生機制尚未完全闡明。研究發現MAFLD與糖脂異常和胰島素抵抗等均有關[14]。多項研究分析發現UA與MAFLD之間存在關聯，并且血清UA水平的升高與MAFLD的嚴重程度相關[15]。在T2DM患者，隨著UA水平的升高，MAFLD的患病率增加。進一步回歸分析發現UA是T2DM患者發生MAFLD的獨立危險因素(男性OR=1.002，P=0.0013；女性OR=1.002，P=0.015)[16]。臨床上，新診斷的T2DM常同時合并MAFLD和HUA，但新診斷的T2DM人群MAFLD和UA之間關系尚不清楚。本研究通過選取新診斷的T2DM為研究對象，發現在514例患者中42例罹患HUA(8.2%)，有347例(67.5%)罹患MAFLD，該結果較在一項中國老年人群中發現的MAFLD的發生率高[6]，可能是因為糖尿病促進了MAFLD的發生發展。合并MAFLD的T2DM患者與單純T2DM相比，在血糖、血壓相當的情況下，病情較重、血尿酸水平更高，血脂異常、胰島素抵抗更明顯，并且血清轉氨酶異常更常見。UA是嘌呤代謝的最終產物。近年來基礎研究發現，UA可直接作用于肝細胞，誘導肝細胞內固醇調節元件結合蛋白-1c的表達，進而促進脂質合成相關酶的表達和脂肪的合成。同時，研究表明核苷酸結合寡聚化結構域受體-3(nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3，NLRP3)促進高脂飲食誘導的MAFLD小鼠肝脂肪變性、胰島素抵抗和胰島素信號傳導障礙，尿酸通過NLRP3炎癥小體激活誘導肝脂肪蓄積和胰島素抵抗。胰島素抵抗還可引起體內尿酸生成增多和排泄障礙，進一步導致HUA，且胰島素抵抗還參與了MAFLD的發生。本研究證實了相對于非MAFLD組，MAFLD組T2DM患者胰島素抵抗更明顯。

本研究對罹患MAFLD的危險因素進行了二元Logistic回歸分析，經進一步矯正BMI、ALT和TC后發現血UA是新診斷的T2DM罹患MAFLD的獨立危險因素(P=0.005)?；赗OC曲線分析發現UA對MAFLD具有較好的診斷和預測效能，其曲線下面積為0.634。以UA=267.35μmol/L為最佳截斷點，其診斷的靈敏度和特異度分別為56.8%和66.5%。本研究確定的UA截斷點與有關報道UA=282.63μmol/L估計非肥胖年輕人患MAFLD的結果不同。