142例抗結核藥物性肝損傷患者臨床特征分析*

華 琪，陳 琦，游 覽

由于高發病率、醫療費用負擔重、耐藥性強等原因，結核病(tuberculosis，TB)是全球衛生系統重點關注的慢性傳染性疾病之一[1，2]。據報道，中國TB發病率位居世界第二，每年報告的新發病例數量高達130萬例。異煙肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇是治療TB的常用推薦的治療方案。然而，藥物性肝損傷(drug-induced liver injury，DILI)是抗結核治療的主要不良事件，可導致治療的不依從性、治療失敗或耐藥性的產生[3-5]。根據不同的DILI定義、研究對象和治療方案，研究報道稱全球2%～28%結核病患者存在抗結核藥性DILI，國內研究報道的數據也在這個范圍內，如有人報道的發病率為2.6%[6]。抗結核藥DILI的臨床特征可以從輕度無癥狀，僅表現為血清谷丙轉氨酶(ALT)和谷草轉氨酶(AST)升高，到急性肝炎甚至肝功能衰竭[7，8]。已有眾多臨床研究揭示了抗結核藥DILI的臨床特征和結局[9，10]。本研究回顧抗結核藥DILI患者的臨床資料，旨在分析其臨床特征、生化指標變化和臨床結局。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2012年1月～2020年3月入院接受抗結核治療期間被診斷為DILI患者142例，男性82例，女性60例；年齡為19～69歲，平均年齡為(41.2±3.6)歲。DILI診斷符合《藥物性肝損傷診治指南》[11]。納入標準：接受抗結核治療前肝功能指標正常，有抗結核藥物所致肝毒性的臨床癥狀，包括疲勞、胃腸道不適、黃疸或過敏表現，肝功能檢測異常，RUCAM簡化版評分≥6分。排除標準：接受抗結核治療前存在慢性病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝、肝豆狀核變性、自身免疫性肝病、原因不明的肝功能異常；營養不良；既往存在HIV感染、嚴重的心腦血管疾病、慢性腎功能不全等慢性病。按照《藥物性肝損傷診治指南》有關DILI臨床分型標準，將患者分為肝細胞損傷型，即血清ALT≥3×ULN和ALT/堿性磷酸酶(ALP)≥5；膽汁淤積型，ALP≥2×ULN和ALT/ALP≤2；混合型，ALT≥3×ULN，ALP≥2×ULN且22.5 ULN或INR>1.5；3級(嚴重肝損傷)，ALT或ALP升高，TBIL>5 ULN，有或無INR>1.5，因DILI需住院或需延長住院時間；4級(急性肝功能衰竭)：TBIL≥10 ULN或每日上升≥17.1 μmol/L，INR>1.5，同時伴有腹腔積液或肝性腦病，或與DILI相關的其他器官功能衰竭；5級(致命)：死于DILI或需要肝臟移植才能生存[12]。該研究方案符合《赫爾辛基宣言》并經醫院醫學倫理委員會批準。由于研究性質為回顧性，不涉及相關知情同意書的簽署。

1.2 臨床檢測 使用美國貝克曼庫爾特公司生產的LH750血球分析儀檢測血細胞計數；使用上海西門子醫學診斷產品有限公司生產的ADVIA 1200型生化分析儀檢測血生化指標；使用日本希森美康公司生產的Sysmex CA-1500型全自動凝血分析儀測定凝血酶原時間，并自動計算國際標準化比值(INR)。

2 結果

2.1 不同臨床分型的DILI患者臨床資料比較 不同臨床分型的DILI 患者血清ALT、AST、ALP、總膽紅素和白蛋白等差異具有統計學意義(P<0.05，表1)。

表1 不同臨床分型DILI患者臨床資料比較

2.2 不同肝損傷程度的DILI患者臨床資料比較 輕度肝損傷患者以小于60歲、無基礎肝病和以肝細胞型為主，與其他兩組比，差異顯著(P<0.05，表2)。

表2 不同肝損害程度的DILI患者臨床資料(%)比較

2.3 不同預后的DILI患者臨床資料比較 治愈患者年齡偏輕、血清AST、ALP和總膽紅素水平偏低、而血清白蛋白水平偏高，與未愈患者比，差異顯著(P<0.05，表3)。

表3 不同預后的DILI患者臨床資料(%)比較

3 討論

抗結核藥物所致肝損傷患者的臨床表現多種多樣且是非特異性的，其臨床表現可以從無癥狀的肝功能損傷到重癥急性肝炎，甚或是急性肝功能衰竭，危及生命。抗結核藥物引發的肝毒性患者臨床表現為發熱、皮疹或以WBC增多的過敏反應[13]。在我們的臨床觀察中，最常見的臨床表現是發熱、皮疹、疲乏和食欲不振。不過，需要指出的是，即便患者未出現上述臨床表現，但其中約有20%患者會出現無癥狀的血清轉氨酶升高。我們的研究當中不同組別抗結核藥DILI患者肝功能指標有所差異，表現為肝功能損傷。在抗結核治療過程中，應謹慎應用可能導致肝臟損害的藥物，適時應用護肝藥物，以避免因過敏反應而加重病情。如果不及早發現，及時診斷并采取積極的治療措施，抗結核藥物肝損傷也可能是致命的。因此，建議接受抗結核藥物治療的患者定期監測肝功能指標。

觀察抗結核藥物導致的DILI患者發現，與膽汁淤積型和混合型肝損傷患者相比，肝細胞損傷型更為常見。先前的研究表明肝細胞損傷型的肝損傷程度也不一定比其他兩型輕，而另外兩種類型的患者則較易發展為慢性病變階段。研究發現，肝細胞損傷型在年輕女性中常見，而膽汁淤積型則在年齡偏大的患者群體中常見，但目前尚不清楚年齡與DILI臨床分型之間的關聯[14]。在本研究中，我們發現無論在不同程度的肝損傷，還是不同預后結局的患者，年齡均存在顯著性差異，由此可以得出年齡較大是影響患者肝損害程度和預后的不利因素。類似地，我們還發現血清AST≥3ULN、ALP≥2ULN和白蛋白<28 g/L的患者預后較差。有研究報道稱女性在接受抗結核治療時發生肝毒性的風險顯著高于男性[15]。有兩項國外研究都表明約70%女性DILI患者出現了與抗結核藥相關的肝功能異常甚至肝功能衰竭[16，17]。不過，在我們的研究中我們并沒有發現性別會影響抗結核藥物導致的DILI患者的臨床結局。

大多數抗結核藥引起的DILI患者與多種抗結核藥物聯合治療有關。在本研究中，與其他抗結核治療方案相比，利福平、異煙肼聯合吡嗪酰胺治療的患者被診斷為肝損傷、肝衰竭的比率遠高于其他治療方案。早期的臨床研究已經證實異煙肼和利福平在肝損傷中具有協同損傷作用，聯合使用后肝損傷發生率明顯上升[18]。一項基于超3000例結核患者的研究發現，接受利福平聯合異煙肼方案治療的患者DILI發生概率為0.8%，在加入了吡嗪酰胺后，這一概率上升至2.8%，表明這些抗結核藥物聯合使用方案會增加DILI發生的風險，并影響肝臟損害的嚴重程度[19]。肝功能衰竭患者病死率高，預后極差。隨著對抗結核藥物所致的DILI的研究被廣泛報道，臨床醫務人員已經意識到這種情況，并給予了及時的防范處理措施，從而大大降低了DILI發生率及其嚴重程度[20]。

綜上所述，抗結核藥物導致的DILI是結核患者的常見的不良事件，存在低蛋白血癥和高膽紅素血癥患者易出現膽汁淤積型或混合型肝損傷，年齡≥60歲、血清AST≥3ULN、ALP≥2ULN和白蛋白<28g/L的患者預后較差。在臨床實踐中，建議對上述高危患者合理選擇應用抗結核藥物，以期降低DILI的發生。