多種預后評分系統預測慢加急性肝衰竭并發真菌感染患者短期預后價值分析*

劉積慶，于國英，楊生森，黃 群，保成蘭

ACLF是指在慢性肝病的基礎上出現新的肝細胞壞死性病變引起的肝衰竭，多由乙型肝炎病毒(HBV)感染、酒精中毒或藥物性肝損傷(DILI)等因素引起，全身炎癥反應水平高，病情可能迅速惡化，短期病死率較高[1-4]。隨著廣譜抗生素、糖皮質激素和各種侵入性診治方法的廣泛應用，肝病患者并發侵襲性真菌感染(invasive fungal infection，IFI)的發病率不斷上升[5]。ACLF患者并發IFI后，真菌在體內繁殖可引起炎癥反應，對機體器官功能造成嚴重的損害，對預后造成不良的影響，極大地增加了臨床治療的難度[6，7]。因此，尋找一種受治療因素干擾小、可量化的病情和預后評估指標，對于ACLF并發IFI患者進行早期預警、合理分配醫療資和改善預后都意義重大。本研究應用4種預后評分系統預測了ACLF并發IFI患者預后情況，以期能發現較準確的短期預后評估系統。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2018年1月～2020年10月我院收治的ACLF并發IFI患者60例，男41例，女19例；年齡為33～63歲，平均年齡為(50.2±5.8)歲。ACLF診斷符合《肝衰竭診治指南(2018年版)》的診斷標準[8]，其中49例為乙型肝炎，2例為丙型肝炎，9例為酒精性肝炎。ACLF并發IFI符合《重癥患者侵襲性真菌感染診斷與治療指南(2007年)》[9]的診斷標準，16例為口咽部感染，25例為肺部感染，10例為腸道感染，5例為尿道感染，4例為血液感染。排除標準：并發血液病，如急性或慢性髓系/淋巴母細胞白血病、多發性骨髓瘤等；行肝移植、骨髓移植和有惡性腫瘤史；妊娠或哺乳期婦女。所有受試者簽署知情同意書，本研究經我院醫學倫理委員會審核。

1.2 血清指標 使用日本東芝TBA—FX8型全自動生化分析儀檢測血生化指標，包括血清肌酐(serum creatinine，sCr)、乳酸(lactate，Lac)和血鈉(sodium，Na)；使用日本希森美康CS—5100型全自動血凝分析儀及其配套試劑檢測凝血酶原時間，計算國際標準化比值(international normalized ratio，INR)。

1.3 預后評分系統 終末期肝病模型評分(model for end-stage liver disease，MELD)[10]=3.78×ln [TBIL(mg/dl)]+11.2×ln[INR]+9.57×ln[sCr(mg/dl)]+6.43×病因，其中病因為膽汁性和酒精性記為1，其余記為0；MELD-Na+模型評分[11]=MELD+1.59×(135-Na+)，其中血Na+≥135 mmol/L均按照135 mmol/L計算，血Na+<120 mmol/L則按照120 mmol/L計算，血Na+為120～135 mmol/L，則按照具體數值代入計算；亞太肝臟研究協會慢加急性肝衰竭研究小組評分(APASL-ACLF research consortium score，AARC-ACLF)[12]涉及TBIL、INR、Lac、Cr和肝性腦病分期5個因素，每個因素以0～3分評價，最后進行累加，量表最終得分為5～15分，分數越高表示肝衰竭越嚴重；慢性肝衰竭-序貫器官衰竭評分(chronic liver failure-sequential organ failure assessment，CLIF-SOFA)[13]涉及呼吸、肝臟、凝血、循環、神經、腎臟6個系統的器官評估，共監測10個因素，每個因素以0～4分評價，最后進行累加，量表最終得分為0～40分，分數越高表示器官衰竭越嚴重。

1.4 肝性腦病分期標準 按照West-Haven標準[14]進行肝性腦病分期，0期：無特殊行為或性格變化；Ⅰ期，輕度認知障礙、抑郁或興奮，較短的集中時間和較低的加法計算能力，病理反射多為陰性，腦電圖多期：為正常；Ⅱ期：倦怠或冷漠，輕度方向性異常，輕度人格改變，行為障礙，語言不清，減法運算能力異常，可伴有明顯的神經癥狀，如肌肉張力增加、高滲肌腱反射、踝陣攣、撲翼樣震顫陽性，Babinski征陽性，腦電圖可顯示特征性的θ波改變；Ⅲ期：昏睡期，可醒來，無外界刺激易入睡，意識模糊，方向性明顯障礙，神經體征進一步加重，腦電圖出現明顯異常波形；Ⅳ期：昏迷，對強烈刺激和言語無反應。在淺昏迷時，體檢不配合，肌腱反射亢進，肌肉張力增加。當進入深度昏迷時，對各種刺激無反應，瞳孔擴大，各種反射消失，腦電圖出現δ波。

1.5 治療方法 在本院接受一般綜合治療和內科綜合治療，包括吸氧、營養支持，給予抗病毒藥物治療，促肝細胞再生、退黃、降血氨、調節腸道菌群等。對并發IFI患者，根據病情給予積極的抗真菌感染治療，必要時給予人工肝支持系統治療。

2 結果

2.1 預后情況 在治療觀察12 w末，本組ACLF并發IFI患者死亡41例(68.3%)。

2.2 不同轉歸的ACLF并發IFI患者肝功能指標比較 死亡組ACLF并發IFI患者血清TBIL、INR、sCr和Lac水平顯著高于生存組，而血清ALB水平顯著低于生存組(P<0.05，表1)。

表1 不同轉歸的ACLF并發IFI患者肝腎功能指標比較

2.3 不同轉歸的ACLF并發IFI患者肝性腦病分期比較 死亡組ACLF并發IFI患者肝性腦病發生率和嚴重程度顯著高于生存組(P<0.05，表2)。

表2 不同轉歸的ACLF并發IFI患者肝性腦病分期(%)比較

2.4 不同轉歸的ACLF并發IFI患者預后評估模型得分比較 死亡組ACLF并發IFI患者MELD評分、MELD-Na+評分、CLIF-SOFA評分和AARC-ACLF評分均顯著高于生存組(P<0.05，表3)。

表3 不同轉歸的ACLF并發IFI患者預后評估模型得分比較

2.5 四種評估模型預測ACLF并發IFI患者12 w死亡風險的效能分析 以MELD評分>22.0分為截斷點，預測ACLF并發IFI患者12 w死亡風險高的曲線下面積(area under the curve，AUC)為0.687，約登指數為0.200，其敏感度為60.0%，特異性為60.0%；以MELD-Na+評分>23.0分為截斷點，預測ACLF并發IFI患者12 w死亡風險高的AUC為0.716，約登指數為0.330，其敏感度為82.3%，特異性為50.7%；以AARC-ACLF評分>8.0分為截斷點預測ACLF并發IFI患者12 w死亡風險高的AUC為0.893，約登指數為0.681，其敏感度為96.0%，特異性為72.1%；以CLIF-SOFA評分>8.0分為截斷點預測ACLF并發IFI患者12 w死亡風險高的AUC為0.884，約登指數為0.707，其敏感度為96.3%，特異性為74.4%，提示CLIF-SOFA評分和AARC-ACLF評分對ACLF并發IFI患者12 w死亡風險的預測價值顯著優于MELD評分和MELD-Na+評分預測(P<0.05，圖1)。

圖1 四種評估模型預測ACLF并發IFI患者12 w死亡風險的ROC曲線分析

3 討論

由于病情進展、長期住院，條件致病菌成為肝衰竭患者感染的主要致病菌，細菌感染后廣譜抗生素的應用則容易引起體內菌群失調，導致IFI的發生[15，16]。ACLF是肝衰竭中最常見的類型，鑒于該病的發病機制尚未被闡明，故無針對ACLF的特異性治療方法。研究[17]指出，白色念珠菌是ACLF并發IFI患者最常見的菌株，不僅能抑制淋巴細胞增殖，還能附著于宿主細胞上，具有極強的治病能力。經抗真菌藥物治療后，念珠菌感染情況可以得到控制，但由于ACLF本身致死率較高，并發IFI會促使患者進入“臨終感染狀態”。本組68.3%(41/60)的患者在12 w內死亡，也證明并發IFI將對ACLF患者預后造成不良影響。本研究中，死亡組ACLF并發IFI患者入院時和峰值血清膽紅素、INR、肌酐和Lac水平顯著升高，而血清白蛋白水平顯著低于生存組，研究結果提示，ACLF患者病情嚴重將導致IFI的發生，嚴重影響預后，這是因為真菌入侵引起ACLF患者體內炎癥反應加劇，Lac增多，同時基礎疾病加重可能引起肝腎功能損傷[18，19]。

本研究應用四種模型對ACLF并發IFI患者12 w死亡風險進行了預測。MELD評分是一種經典的終末期肝病評價模型，是基于歐美人群建立的模型，但未考慮感染和肝細胞再生等因素；Meld-Na+評分則是在MELD評分基礎上加入血鈉指標；CLIF-SOFA評分是根據SOFA評分衍變而來的，更針對肝臟引起的多臟器衰竭情況；AARC-ACLF是基于亞太人群，注重肝衰竭本身的表現，納入與肝功能相關的TBIL、INR和與腎功能相關的Cr、Lac，并加入了肝性腦病作為預測變量，計算過程較上述3種模型更加便捷[20]。本研究提示CLIF-SOFA評分和AARC-ACLF評分的預測價值接近且優于其他兩種評分，而相比較于CLIF-SOFA評分，AARC-ACLF評分的應用更為簡單。本研究為回顧性研究，結果可能存在一定的偏差。進一步探討AARC-ACLF和CLIF-SOFA等評分模型對ACLF并發IFI患者短期預后的預測價值將有助于臨床盡早作出判斷。