多種預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)預(yù)測(cè)慢加急性肝衰竭并發(fā)真菌感染患者短期預(yù)后價(jià)值分析*

劉積慶，于國(guó)英，楊生森，黃 群，保成蘭

ACLF是指在慢性肝病的基礎(chǔ)上出現(xiàn)新的肝細(xì)胞壞死性病變引起的肝衰竭，多由乙型肝炎病毒(HBV)感染、酒精中毒或藥物性肝損傷(DILI)等因素引起，全身炎癥反應(yīng)水平高，病情可能迅速惡化，短期病死率較高[1-4]。隨著廣譜抗生素、糖皮質(zhì)激素和各種侵入性診治方法的廣泛應(yīng)用，肝病患者并發(fā)侵襲性真菌感染(invasive fungal infection，IFI)的發(fā)病率不斷上升[5]。ACLF患者并發(fā)IFI后，真菌在體內(nèi)繁殖可引起炎癥反應(yīng)，對(duì)機(jī)體器官功能造成嚴(yán)重的損害，對(duì)預(yù)后造成不良的影響，極大地增加了臨床治療的難度[6，7]。因此，尋找一種受治療因素干擾小、可量化的病情和預(yù)后評(píng)估指標(biāo)，對(duì)于ACLF并發(fā)IFI患者進(jìn)行早期預(yù)警、合理分配醫(yī)療資和改善預(yù)后都意義重大。本研究應(yīng)用4種預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)預(yù)測(cè)了ACLF并發(fā)IFI患者預(yù)后情況，以期能發(fā)現(xiàn)較準(zhǔn)確的短期預(yù)后評(píng)估系統(tǒng)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 2018年1月～2020年10月我院收治的ACLF并發(fā)IFI患者60例，男41例，女19例；年齡為33～63歲，平均年齡為(50.2±5.8)歲。ACLF診斷符合《肝衰竭診治指南(2018年版)》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，其中49例為乙型肝炎，2例為丙型肝炎，9例為酒精性肝炎。ACLF并發(fā)IFI符合《重癥患者侵襲性真菌感染診斷與治療指南(2007年)》[9]的診斷標(biāo)準(zhǔn)，16例為口咽部感染，25例為肺部感染，10例為腸道感染，5例為尿道感染，4例為血液感染。排除標(biāo)準(zhǔn)：并發(fā)血液病，如急性或慢性髓系/淋巴母細(xì)胞白血病、多發(fā)性骨髓瘤等；行肝移植、骨髓移植和有惡性腫瘤史；妊娠或哺乳期婦女。所有受試者簽署知情同意書，本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核。

1.2 血清指標(biāo) 使用日本東芝TBA—FX8型全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血生化指標(biāo)，包括血清肌酐(serum creatinine，sCr)、乳酸(lactate，Lac)和血鈉(sodium，Na)；使用日本希森美康CS—5100型全自動(dòng)血凝分析儀及其配套試劑檢測(cè)凝血酶原時(shí)間，計(jì)算國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio，INR)。

1.3 預(yù)后評(píng)分系統(tǒng) 終末期肝病模型評(píng)分(model for end-stage liver disease，MELD)[10]=3.78×ln [TBIL(mg/dl)]+11.2×ln[INR]+9.57×ln[sCr(mg/dl)]+6.43×病因，其中病因?yàn)槟懼院途凭杂洖?，其余記為0；MELD-Na+模型評(píng)分[11]=MELD+1.59×(135-Na+)，其中血Na+≥135 mmol/L均按照135 mmol/L計(jì)算，血Na+<120 mmol/L則按照120 mmol/L計(jì)算，血Na+為120～135 mmol/L，則按照具體數(shù)值代入計(jì)算；亞太肝臟研究協(xié)會(huì)慢加急性肝衰竭研究小組評(píng)分(APASL-ACLF research consortium score，AARC-ACLF)[12]涉及TBIL、INR、Lac、Cr和肝性腦病分期5個(gè)因素，每個(gè)因素以0～3分評(píng)價(jià)，最后進(jìn)行累加，量表最終得分為5～15分，分?jǐn)?shù)越高表示肝衰竭越嚴(yán)重；慢性肝衰竭-序貫器官衰竭評(píng)分(chronic liver failure-sequential organ failure assessment，CLIF-SOFA)[13]涉及呼吸、肝臟、凝血、循環(huán)、神經(jīng)、腎臟6個(gè)系統(tǒng)的器官評(píng)估，共監(jiān)測(cè)10個(gè)因素，每個(gè)因素以0～4分評(píng)價(jià)，最后進(jìn)行累加，量表最終得分為0～40分，分?jǐn)?shù)越高表示器官衰竭越嚴(yán)重。

1.4 肝性腦病分期標(biāo)準(zhǔn) 按照West-Haven標(biāo)準(zhǔn)[14]進(jìn)行肝性腦病分期，0期：無(wú)特殊行為或性格變化；Ⅰ期，輕度認(rèn)知障礙、抑郁或興奮，較短的集中時(shí)間和較低的加法計(jì)算能力，病理反射多為陰性，腦電圖多期：為正常；Ⅱ期：倦怠或冷漠，輕度方向性異常，輕度人格改變，行為障礙，語(yǔ)言不清，減法運(yùn)算能力異常，可伴有明顯的神經(jīng)癥狀，如肌肉張力增加、高滲肌腱反射、踝陣攣、撲翼樣震顫陽(yáng)性，Babinski征陽(yáng)性，腦電圖可顯示特征性的θ波改變；Ⅲ期：昏睡期，可醒來(lái)，無(wú)外界刺激易入睡，意識(shí)模糊，方向性明顯障礙，神經(jīng)體征進(jìn)一步加重，腦電圖出現(xiàn)明顯異常波形；Ⅳ期：昏迷，對(duì)強(qiáng)烈刺激和言語(yǔ)無(wú)反應(yīng)。在淺昏迷時(shí)，體檢不配合，肌腱反射亢進(jìn)，肌肉張力增加。當(dāng)進(jìn)入深度昏迷時(shí)，對(duì)各種刺激無(wú)反應(yīng)，瞳孔擴(kuò)大，各種反射消失，腦電圖出現(xiàn)δ波。

1.5 治療方法 在本院接受一般綜合治療和內(nèi)科綜合治療，包括吸氧、營(yíng)養(yǎng)支持，給予抗病毒藥物治療，促肝細(xì)胞再生、退黃、降血氨、調(diào)節(jié)腸道菌群等。對(duì)并發(fā)IFI患者，根據(jù)病情給予積極的抗真菌感染治療，必要時(shí)給予人工肝支持系統(tǒng)治療。

2 結(jié)果

2.1 預(yù)后情況 在治療觀察12 w末，本組ACLF并發(fā)IFI患者死亡41例(68.3%)。

2.2 不同轉(zhuǎn)歸的ACLF并發(fā)IFI患者肝功能指標(biāo)比較 死亡組ACLF并發(fā)IFI患者血清TBIL、INR、sCr和Lac水平顯著高于生存組，而血清ALB水平顯著低于生存組(P<0.05，表1)。

表1 不同轉(zhuǎn)歸的ACLF并發(fā)IFI患者肝腎功能指標(biāo)比較

2.3 不同轉(zhuǎn)歸的ACLF并發(fā)IFI患者肝性腦病分期比較 死亡組ACLF并發(fā)IFI患者肝性腦病發(fā)生率和嚴(yán)重程度顯著高于生存組(P<0.05，表2)。

表2 不同轉(zhuǎn)歸的ACLF并發(fā)IFI患者肝性腦病分期(%)比較

2.4 不同轉(zhuǎn)歸的ACLF并發(fā)IFI患者預(yù)后評(píng)估模型得分比較 死亡組ACLF并發(fā)IFI患者M(jìn)ELD評(píng)分、MELD-Na+評(píng)分、CLIF-SOFA評(píng)分和AARC-ACLF評(píng)分均顯著高于生存組(P<0.05，表3)。

表3 不同轉(zhuǎn)歸的ACLF并發(fā)IFI患者預(yù)后評(píng)估模型得分比較

2.5 四種評(píng)估模型預(yù)測(cè)ACLF并發(fā)IFI患者12 w死亡風(fēng)險(xiǎn)的效能分析 以MELD評(píng)分>22.0分為截?cái)帱c(diǎn)，預(yù)測(cè)ACLF并發(fā)IFI患者12 w死亡風(fēng)險(xiǎn)高的曲線下面積(area under the curve，AUC)為0.687，約登指數(shù)為0.200，其敏感度為60.0%，特異性為60.0%；以MELD-Na+評(píng)分>23.0分為截?cái)帱c(diǎn)，預(yù)測(cè)ACLF并發(fā)IFI患者12 w死亡風(fēng)險(xiǎn)高的AUC為0.716，約登指數(shù)為0.330，其敏感度為82.3%，特異性為50.7%；以AARC-ACLF評(píng)分>8.0分為截?cái)帱c(diǎn)預(yù)測(cè)ACLF并發(fā)IFI患者12 w死亡風(fēng)險(xiǎn)高的AUC為0.893，約登指數(shù)為0.681，其敏感度為96.0%，特異性為72.1%；以CLIF-SOFA評(píng)分>8.0分為截?cái)帱c(diǎn)預(yù)測(cè)ACLF并發(fā)IFI患者12 w死亡風(fēng)險(xiǎn)高的AUC為0.884，約登指數(shù)為0.707，其敏感度為96.3%，特異性為74.4%，提示CLIF-SOFA評(píng)分和AARC-ACLF評(píng)分對(duì)ACLF并發(fā)IFI患者12 w死亡風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值顯著優(yōu)于MELD評(píng)分和MELD-Na+評(píng)分預(yù)測(cè)(P<0.05，圖1)。

圖1 四種評(píng)估模型預(yù)測(cè)ACLF并發(fā)IFI患者12 w死亡風(fēng)險(xiǎn)的ROC曲線分析

3 討論

由于病情進(jìn)展、長(zhǎng)期住院，條件致病菌成為肝衰竭患者感染的主要致病菌，細(xì)菌感染后廣譜抗生素的應(yīng)用則容易引起體內(nèi)菌群失調(diào)，導(dǎo)致IFI的發(fā)生[15，16]。ACLF是肝衰竭中最常見(jiàn)的類型，鑒于該病的發(fā)病機(jī)制尚未被闡明，故無(wú)針對(duì)ACLF的特異性治療方法。研究[17]指出，白色念珠菌是ACLF并發(fā)IFI患者最常見(jiàn)的菌株，不僅能抑制淋巴細(xì)胞增殖，還能附著于宿主細(xì)胞上，具有極強(qiáng)的治病能力。經(jīng)抗真菌藥物治療后，念珠菌感染情況可以得到控制，但由于ACLF本身致死率較高，并發(fā)IFI會(huì)促使患者進(jìn)入“臨終感染狀態(tài)”。本組68.3%(41/60)的患者在12 w內(nèi)死亡，也證明并發(fā)IFI將對(duì)ACLF患者預(yù)后造成不良影響。本研究中，死亡組ACLF并發(fā)IFI患者入院時(shí)和峰值血清膽紅素、INR、肌酐和Lac水平顯著升高，而血清白蛋白水平顯著低于生存組，研究結(jié)果提示，ACLF患者病情嚴(yán)重將導(dǎo)致IFI的發(fā)生，嚴(yán)重影響預(yù)后，這是因?yàn)檎婢肭忠餉CLF患者體內(nèi)炎癥反應(yīng)加劇，Lac增多，同時(shí)基礎(chǔ)疾病加重可能引起肝腎功能損傷[18，19]。

本研究應(yīng)用四種模型對(duì)ACLF并發(fā)IFI患者12 w死亡風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了預(yù)測(cè)。MELD評(píng)分是一種經(jīng)典的終末期肝病評(píng)價(jià)模型，是基于歐美人群建立的模型，但未考慮感染和肝細(xì)胞再生等因素；Meld-Na+評(píng)分則是在MELD評(píng)分基礎(chǔ)上加入血鈉指標(biāo)；CLIF-SOFA評(píng)分是根據(jù)SOFA評(píng)分衍變而來(lái)的，更針對(duì)肝臟引起的多臟器衰竭情況；AARC-ACLF是基于亞太人群，注重肝衰竭本身的表現(xiàn)，納入與肝功能相關(guān)的TBIL、INR和與腎功能相關(guān)的Cr、Lac，并加入了肝性腦病作為預(yù)測(cè)變量，計(jì)算過(guò)程較上述3種模型更加便捷[20]。本研究提示CLIF-SOFA評(píng)分和AARC-ACLF評(píng)分的預(yù)測(cè)價(jià)值接近且優(yōu)于其他兩種評(píng)分，而相比較于CLIF-SOFA評(píng)分，AARC-ACLF評(píng)分的應(yīng)用更為簡(jiǎn)單。本研究為回顧性研究，結(jié)果可能存在一定的偏差。進(jìn)一步探討AARC-ACLF和CLIF-SOFA等評(píng)分模型對(duì)ACLF并發(fā)IFI患者短期預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值將有助于臨床盡早作出判斷。