無肝素化連續性腎臟替代治療肝硬化并發肝性腦病患者療效研究*

黃力鷗，吳春榮，徐 丹，崔宇慧，唐建國

在我國，肝硬化主要由乙型肝炎、丙型肝炎、酒精性因素等引起，發病率較高。肝性腦病(hepatic encephalopathy，HE)是肝硬化較為常見且嚴重的并發癥之一，主要臨床特征為機體代謝紊亂而出現神經和精神類癥狀[1]。肝硬化并發HE患者病情嚴重、救治難度大，病死率高，臨床上常規采取以降氨為主的護肝和抗肝昏迷治療，但預后不理想，需尋找更為有效的治療手段[2]。連續性腎臟替代療法(continuous renal replacement therapy，CRRT)在危重癥疾病的救治方面應用較為廣泛，通過清除炎癥介質和有害物質等凈化血液，維持內環境穩定，有研究表明CRRT也可用于治療肝硬化并發HE患者[3,4]。CRRT治療持續時間長，需采取肝素抗凝以確保體外循環的順利進行，但抗凝處理增加了患者出血并發癥的發生風險[5]。國內外研究[6,7]發現，無肝素化CRRT治療而定期使用生理鹽水沖洗管路和濾器可達到抗凝治療的同樣效果，而不增加出血風險。本研究旨在探討無肝素化CRRT治療肝硬化并發HE患者的療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2018年1月～2021年1月我院診治的肝硬化并發HE患者62例，男36例，女26例；年齡為35～71歲，平均年齡為(51.6±12.1)歲。診斷符合《肝硬化肝性腦病診療指南》[8]的標準，肝功能Child-Pugh A級5例，B級34例，C級23例；其中乙型肝炎肝硬化39例，酒精性肝硬化16例，丙型肝炎肝硬化7例。納入患者近期無消化道出血。排除標準：并發嚴重感染、心腦血管疾病、嚴重的肺、腎等臟器疾病、存在智力障礙或精神性疾病。采用隨機數字表法將患者隨機分為觀察組31例和對照組31例，兩組性別、年齡、Child-Pugh分級、肝硬化病因和病情等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。本研究經我院醫學倫理委員會批準，患者及其家屬簽署知情同意書。

1.2 治療方法 給予對照組患者常規護肝和抗肝昏迷治療，給予門冬氨酸鳥氨酸(武漢啟瑞藥業有限公司，國藥準字H20060632)10 g加入10%葡萄糖注射液250 ml中靜脈滴注，1次/d，支鏈氨基酸250 ml靜脈滴注，1次/12 h，根據病情，給予20%甘露醇125 ml靜脈滴注，q8h或q12h；觀察組患者在此治療的基礎上予以無肝素化CRRT治療：使用金寶Prismaflex連續性血液凈化設備[百特醫療用品貿易(上海)有限公司]，濾器為AN69 ST膜，置換液為碳酸氫鹽置換液。根據患者自身情況合理調配電解質成分，采取股靜脈內留置三腔導管建立外循環，控制透析流量在3000 mL/h左右，血流量為150～180 mL/min。根據病情，設置超濾量。血液凈化前，給予肝素溶液以100 mL/min速度預沖洗濾器和管路，再以生理鹽水1000 mL沖洗，將肝素洗凈。在治療期間，每隔30 min使用生理鹽水沖洗管路和濾器。

1.3 檢測指標 采用ELISA法檢測血清腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白介素-6(interleukin-6，IL-6)和IL-10水平(試劑盒購自上海科華生物技術公司)；使用武漢三豐醫療設備有限公司提供的全自動生化分析儀檢測血生化指標；使用德國西門子公司生產的全自動血凝分析儀檢測凝血功能指標，計算INR；采用谷氨酸脫氫酶法檢測血氨水平。

2 結果

2.1 兩組療效比較 觀察組患者神志轉清時間和住院時間顯著短于對照組，而病死率顯著低于對照組(P<0.05，表1)。

表1 兩組療效比較

2.2 兩組血氨和細胞因子水平比較 治療前，兩組血氨和血清細胞因子水平均無統計學差異(P>0.05)；治療后，觀察組血氨和大部分血清細胞因子水平顯著低于對照組(P<0.05，表2)。

表2 兩組血氨和血清細胞因子比較

2.3 兩組肝功能指標變化比較 治療前，兩組肝功能指標均無統計學差異(P>0.05)；治療后，觀察組血清總膽紅素水平顯著低于對照組(P<0.05)，而血清白蛋白和INR水平與對照組比，無顯著性差異(P>0.05，表3)。

表3 兩組肝功能指標比較

3 討論

失代償期肝硬化是終末期肝病之一，并發HE時治療難度大，臨床治療尚無特效藥物，多采取病因或原發病治療、預防感染、去除誘因、調節水電解質平衡等治療，大多療效并不理想[9]。HE發病機制尚未完全明確，目前仍以“氨中毒學說”為核心，該理論認為在正常生理狀態下，機體產生的NH3可經肝臟代謝轉化為尿素后經尿排出體外，但嚴重肝病患者肝功能受損，代謝氨的能力嚴重下降，NH3無法經肝臟轉化通過尿素循環排出，氨代謝紊亂，使血NH3水平升高，大量NH3繞過肝臟直接流入體循環并進入腦組織，干擾中樞神經系統神經遞質的傳遞，誘發HE的發生[10,11]。因此，在常規基礎治療上，進一步降低血氨濃度、改善患者肝功能和意識障礙是治療HE的重要內容。而除“氨中毒學說”外，炎癥介質學說、假性神經遞質學說及其他毒性物質的作用在HE發病過程中也日益受到重視，為HE治療提供了新的參考方向。

隨著重癥醫學理論及技術的進步，腎臟替代治療技術或CRRT日益成熟，其臨床應用范圍已從腎臟疾病領域逐步擴展到非腎臟疾病領域，目前已有研究將其用于重癥肝臟疾病的治療[12,13]。CRRT是一種血液凈化技術，在建立血管通路后利用泵作為體外循環的驅動力，采用高通透性、生物相容性好的濾器對血液進行過濾，可有效去除血液中的大、中、小分子溶質，進而穩定內環境，在肝臟疾病中即能夠降低血清膽紅素、氨、酚、硫醇等導致肝損傷的毒素含量，維持水和電解質及酸堿平衡，同時可維持機體血流動力學的穩定[14]。此外，肝病患者普遍存在肝組織炎性浸潤，HE的發生發展也與炎癥應激反應密切相關。HE患者中樞神經系統受損后，腦細胞繼發炎癥反應，誘導TNF-α、IL-6、IL-10等細胞因子大量釋放入血，體循環中大量的細胞因子又可反過來加重肝損傷和中樞系統損傷，形成惡性循環[15,16]。而CRRT可充分剔除血液中的細胞因子、內毒素等促炎介質，抑制機體炎癥反應導致的凝血功能紊亂，改善血液循環障礙，意味著應用CRRT或可改善肝硬化并發HE患者機體炎癥和凝血功能紊亂狀態，使患者獲益，但目前相關研究較少[17,18]。但值得注意的是CRRT治療期間會涉及體外循環，但目前CRRT治療過程中應用的血濾器、管路等材料尚不能完全做到生物相容性好，容易激活凝血因子，使體外循環血液凝固。因此，使用抗凝劑成為確保CRRT治療順利實施的關鍵條件，有效的抗凝技術可以確保CRRT治療順利進行，抗凝不足會因體外循環嚴重凝血而提前撤機，過度抗凝又會加重出血[19-21]，可能會加重肝硬化并發HE患者神經系統損傷，威脅患者生命安全。基于此，本研究采用無肝素抗凝的CRRT方案治療肝硬化并發HE患者，結果顯示，采取無肝素化CRRT治療的觀察組患者神志轉清時間、住院時間較對照組更短，病死率更低，證實無肝素化CRRT治療肝硬化并發HE患者的療效確切，能夠改善患者預后。本研究還發現，觀察組患者血氨、細胞因子和肝功能指標改善優于對照組，說明肝硬化并法HE患者經無肝素化CRRT治療能夠有效降低血氨水平，改善機體炎癥狀態，且并未引起機體嚴重的凝血功能紊亂情況，原因在于無肝素化CRRT能夠通過對流和彌散原理清除患者血液中導致肝損傷的毒素含量、細胞因子含量，持續凈化血液成分，抑制機體炎癥狀態，改善患者肝腎代謝功能[22,23]。但本研究樣本量較小，而臨床實際中肝硬化并發HE患者病情危重且復雜，患者治療的經濟負擔也不盡相同，仍應根據患者個體情況考慮應用CRRT治療，無肝素化CRRT在肝硬化并發HE患者治療方面的臨床應用價值有待擴大樣本量進一步研究。

綜上所述，無肝素化CRRT治療肝硬化并發HE患者效果顯著，可有效降低血氨和細胞因子水平，促進疾病轉歸，需要臨床進一步驗證。