乙型肝炎肝硬化患者并發(fā)急性腎損傷危險(xiǎn)因素分析*

韓成美，韓永峰，王春華

乙型肝炎仍對(duì)公共衛(wèi)生和群眾健康帶來巨大的挑戰(zhàn)[1，2]。HBV感染者肝組織可受損或嚴(yán)重受損。當(dāng)約60%肝組織出現(xiàn)不可逆的彌漫性病變時(shí)，即進(jìn)入肝硬化階段。在失代償期乙型肝炎肝硬化患者，肝外損傷可累及腎臟，表現(xiàn)為腎小球或腎血管損傷，引起急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)，顯著增加了治療的難度[3-5]。目前，臨床上已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一些尿液或血清生物標(biāo)志物可用于乙型肝炎肝硬化并發(fā)腎損傷的診斷和預(yù)后評(píng)估，但單個(gè)指標(biāo)診斷存在靈敏度尚可，而特異性較差的問題。繼續(xù)探尋和發(fā)掘乙型肝炎肝硬化并發(fā)腎損傷的危險(xiǎn)因素，在腎損傷發(fā)生前提前進(jìn)行干預(yù)，對(duì)于減少腎損傷的發(fā)生和改善患者預(yù)后具有重要的意義[6-8]。本研究回顧性分析了我院收治的乙型肝炎肝硬化患者的臨床資料，分析了AKI發(fā)生的危險(xiǎn)因素和臨床特點(diǎn)，以期為該病的臨床診療提供有價(jià)值的參考依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2018年3月～2020年3月我院診治的乙型肝炎肝硬化患者136例，男73例，女63例；平均年齡為47.15±5.13歲。符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①酒精性肝病、脂肪性肝病和其他肝炎病毒感染；②并發(fā)心、肺、腦血管疾病、糖尿病；③合并有慢性腎臟疾病；④存在肝癌等惡性腫瘤。根據(jù)《2015年國際腹水俱樂部共識(shí)建議：肝硬化患者的AKI診斷與管理》[10]，血肌酐(sCr)水平在48 h內(nèi)升高≥0.3 mg/dl(26.5μmol/L)或在前7d內(nèi)sCr水平比基線值(確定或推測)升高≥50%。納入患者簽署知情同意書，本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 資料收集 通過電子病歷調(diào)查和收集所有患者的一般資料，包括性別、年齡、病程、Child-Pugh分級(jí)、肝硬化分期、腹水和肝性腦病等。

2 結(jié)果

2.1 乙型肝炎肝硬化患者發(fā)生AKI的單因素分析 在6個(gè)月的觀察期間，本組136例乙型肝炎肝硬化患者發(fā)生AKI者 40例(29.4%)。發(fā)生AKI與未發(fā)生AKI的乙型肝炎肝硬化患者肝硬化分期、腹水、肝性腦病存在顯著性差異(P<0.05)，而兩組性別、年齡、病程、Child-Pugh分級(jí)無顯著性差異(P>0.05，表1)。

表1 乙型肝炎肝硬化患者發(fā)生AKI的單因素分析

2.2 乙型肝炎肝硬化患者發(fā)生AKI的多因素分析 多元Logistic回歸分析結(jié)果表明， 肝硬化分期、腹水和肝性腦病是乙型肝炎肝硬化患者發(fā)生AKI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05，表2)。

表2 乙型肝炎肝硬化患者發(fā)生AKI的多因素分析

3 討論

流行病學(xué)調(diào)查顯示我國1～59歲人群血清HBsAg陽性率已經(jīng)大幅降低，但在HBsAg陽性感染者中仍有10.7%將發(fā)展至肝硬化，進(jìn)而導(dǎo)致各種并發(fā)癥的發(fā)生，對(duì)患者生活質(zhì)量和預(yù)后產(chǎn)生不良影響。據(jù)研究統(tǒng)計(jì)，肝硬化人群中每年有5%～7%由代償期轉(zhuǎn)化為失代償期，組織病理學(xué)表現(xiàn)也由肝內(nèi)損害發(fā)展至全身多器官，導(dǎo)致多系統(tǒng)或器官功能的異常，其中AKI是乙型肝炎肝硬化患者的主要的并發(fā)癥之一。肝硬化患者并發(fā)腎功能不全人數(shù)約為20%～50%，而并發(fā)AKI者30 d病死率是未并發(fā)AKI患者的10倍。

已有研究確定了乙型肝炎肝硬化患者發(fā)生AKI的部分病理生理學(xué)機(jī)制，對(duì)于晚期肝硬化患者而言，在病情和藥物的作用下內(nèi)臟血管舒張，門靜脈高壓呈漸進(jìn)式發(fā)展，為了平衡這一改變，機(jī)體內(nèi)影響血管收縮的生物素如內(nèi)源性大麻素、一氧化氮(NO)等物質(zhì)生成明顯增加，從而進(jìn)一步導(dǎo)致全身血管阻力下降，出現(xiàn)循環(huán)障礙，腎臟灌注減少，在這一狀態(tài)的長期影響下，腎臟交感神經(jīng)活動(dòng)增加，抗利尿激素分泌增加，水鹽代謝失衡，進(jìn)而導(dǎo)致腎功能的下降。此外，研究還發(fā)現(xiàn)了免疫反應(yīng)機(jī)制、病毒持續(xù)感染、遺傳因素等也是導(dǎo)致乙型肝炎肝硬化患者發(fā)生AKI的原因之一。

乙型肝炎肝硬化是我國主要的慢性病類型。由于臨床上尚無根治措施，僅憑專科診療對(duì)急、重癥患者進(jìn)行治療難以滿足個(gè)體化照護(hù)需求，對(duì)患者的長期科學(xué)化和規(guī)范化管理成為影響患者治療質(zhì)量的關(guān)鍵。在社區(qū)管理中，對(duì)各種實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)進(jìn)行篩查難以實(shí)現(xiàn)，因此發(fā)掘乙型肝炎肝硬化患者發(fā)生AKI的常量危險(xiǎn)因素，對(duì)于及時(shí)評(píng)估AKI風(fēng)險(xiǎn)，制定個(gè)體化隨訪策略，改進(jìn)治療方案具有重要的意義。治療乙型肝炎肝硬化患者常選擇核苷(酸)類藥物，如ADV、TDF、LAM、ETV長期服用作為治療方案，但如出現(xiàn)腹水、上消化道出血、肝性腦病等多種并發(fā)癥的發(fā)生，在藥物干預(yù)下患者腎小球?yàn)V過率明顯下降，出現(xiàn)AKI的機(jī)率明顯升高[11，12]。AKI是乙型肝炎肝硬化患者的常見的腎臟損傷，并發(fā)AKI患者90 d和180 d住院病死率可分別達(dá)到23%和30%，對(duì)患者短、中和長期預(yù)后均有顯著的不良影響[13，14]。在AKI的診斷方面，sCr是診斷AKI的常用指標(biāo)，但由于sCr易受到腎內(nèi)、外因素的影響，在AKI早期變化不大，診斷效能不足，缺乏敏感性。腎小球?yàn)V過率也是診斷AKI的常用指標(biāo)，但對(duì)存在腹水的乙型肝炎肝硬化患者而言，腎小球?yàn)V過率可能維持正常甚至升高，因此臨床應(yīng)用價(jià)值也差。腎核素顯像是臨床上評(píng)價(jià)腎功能的金標(biāo)準(zhǔn)，但其存在成本較高、操作不便等缺陷，應(yīng)用受到一定的限制[15-17]。因此，對(duì)患者的一般資料結(jié)合容易獲得的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)進(jìn)行探討，發(fā)掘出相對(duì)準(zhǔn)確、應(yīng)用價(jià)值高的指標(biāo)，在AKI出現(xiàn)前或AKI早期進(jìn)行提前干預(yù)和分層管理，對(duì)降低AKI發(fā)生、改善并發(fā)AKI后者患的臨床結(jié)局具有重要的價(jià)值。

研究[18，19]發(fā)現(xiàn)，乙型肝炎肝硬化患者AKI發(fā)生率約20%～50%。在本研究中136例患者發(fā)生AKI者40例，其發(fā)生率為29.4%，略高于其他研究報(bào)道，提示我院乙型肝炎肝硬化患者AKI發(fā)生率較高，應(yīng)加以重視。本研究采用單因素分析和多元Logistic回歸分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)肝硬化分期、腹水和并發(fā)肝性腦病是乙型肝炎肝硬化患者發(fā)生腎損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，對(duì)于肝硬化處于失代償期的患者而言，由于病情嚴(yán)重和并發(fā)癥較多，發(fā)生腎功能損傷的風(fēng)險(xiǎn)也進(jìn)一步加大[20]。腹水是乙型肝炎肝硬化患者病情進(jìn)展時(shí)的常見臨床表現(xiàn)，而肝性腦病是由于肝硬化不斷發(fā)展，無法清除體內(nèi)毒素導(dǎo)致其在腦部聚集而引起的嚴(yán)重反應(yīng)，兩者都反映了乙型肝炎肝硬化患者處于病情進(jìn)展或嚴(yán)重階段，因此易發(fā)生AKI[21]。既往研究[22，23]報(bào)道，高血氨和低鈉血癥是乙型肝炎肝硬化患者發(fā)生AKI的危險(xiǎn)因素。腎臟是CysC清除的唯一場所，在近端腎小管上皮細(xì)胞中CysC可被完全重吸收后回到血液循環(huán)。由于CysC帶有正電荷且產(chǎn)生率恒定，不受年齡、性別和炎癥反應(yīng)的影響，因此可較為準(zhǔn)確地反映腎功能狀態(tài)。國內(nèi)學(xué)者報(bào)道了CysC聯(lián)合其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)可提高乙型肝炎肝硬化患者AKI的診斷效能[24，25]。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，基線CysC高的患者AKI風(fēng)險(xiǎn)可增加4倍以上，對(duì)于AKI的早期預(yù)測和晚期評(píng)估具有較好的應(yīng)用價(jià)值。但本研究未檢測血清CysC水平。

既往研究發(fā)現(xiàn)年齡、病程、Child-Pugh分級(jí)和并發(fā)糖尿病、高血壓等也是影響乙型肝炎肝硬化患者發(fā)生AKI的影響因素[26，27]，但在本研究中未體現(xiàn)出這種結(jié)果，原因可能與本研究樣本量偏小，或在AKI入組時(shí)選擇的標(biāo)準(zhǔn)不同有關(guān)，上述結(jié)論還有待擴(kuò)大樣本進(jìn)行研究。此外，一些研究還發(fā)現(xiàn)[28，29]，慢性炎癥狀態(tài)也與乙型肝炎肝硬化患者發(fā)生AKI存在關(guān)聯(lián)，一些常用的全身性急性期炎癥指標(biāo)，如CRP、降鈣素原、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值等也可預(yù)測AKI的發(fā)生。這些基線資料需要認(rèn)真收集和分析，有待進(jìn)一步探討。

AKI屬于乙型肝炎肝硬化患者危急重并發(fā)癥，在患者的管理過程中，完善操作規(guī)范、完善醫(yī)療設(shè)備的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、完善質(zhì)量管理體系、落實(shí)查房制度、診斷和治療計(jì)劃、專家會(huì)診、個(gè)體化干預(yù)和問題總結(jié)、分析對(duì)策、做好隨訪等多個(gè)環(huán)節(jié)的工作是精確化提升醫(yī)院管理工作的重要舉措[30]。根據(jù)醫(yī)院情況準(zhǔn)確把握乙型肝炎肝硬化患者發(fā)生AKI的特點(diǎn)和風(fēng)險(xiǎn)因素是進(jìn)行管理制度改進(jìn)，提升醫(yī)療服務(wù)質(zhì)量的前提。本研究結(jié)果證明了乙型肝炎肝硬化患者發(fā)生AKI與肝硬化分期、腹水、肝性腦病有關(guān)，但由于本研究納入病例數(shù)相對(duì)較少，為單中心研究，統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)論可能存在一定的偏倚。此外，不同乙型肝炎肝硬化患者接受抗病毒治療方案可能存在一定的差異，后續(xù)有待納入更多的變量，逐步優(yōu)化統(tǒng)計(jì)學(xué)模型，進(jìn)行多中心、大樣本的研究，以對(duì)結(jié)論進(jìn)行完善。