中西醫(yī)治療腫瘤相關(guān)性貧血現(xiàn)狀▲

文玲波 韋敏華

1 廣西科技大學(xué)第二附屬醫(yī)院，柳州市 545006； 2 柳州市中醫(yī)醫(yī)院，廣西柳州市 545001

【提要】 腫瘤相關(guān)性貧血(CRA)是腫瘤患者常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，嚴(yán)重影響治療效果，降低患者的生活質(zhì)量，縮短患者的生存期，及時(shí)有效地糾正腫瘤相關(guān)性貧血對(duì)患者的臨床治療至關(guān)重要。本文就CRA的發(fā)病機(jī)制，以及近幾年來(lái)西醫(yī)、中醫(yī)、中西醫(yī)結(jié)合治療的現(xiàn)狀等進(jìn)行了綜述，旨為臨床治療提供參考。

腫瘤相關(guān)性貧血(cancer related anemia，CRA)是指腫瘤患者在腫瘤發(fā)展的過(guò)程中及治療過(guò)程中發(fā)生的貧血[1]。CRA的發(fā)生會(huì)導(dǎo)致患者機(jī)體外周血血紅蛋白(Hb)水平降低、紅細(xì)胞(RBC)數(shù)量減少、血細(xì)胞比容(HT)降低，造成患者機(jī)體組織細(xì)胞因缺氧而發(fā)生病變。CRA會(huì)影響腫瘤患者對(duì)放療及化療的耐受性，降低腫瘤組織對(duì)放療和化療的敏感性, 患者出現(xiàn)貧血及其他器官形態(tài)功能異常等臨床癥狀，如困倦乏力、貧血、頭暈眼花、耳鳴或失眠等，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[2]。CRA是腫瘤患者常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，其發(fā)生與患者的性別、腫瘤類型、放療及化療等因素相關(guān)，其中化療是導(dǎo)致患者發(fā)生CRA的主要因素[3]。流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，腫瘤患者CRA的發(fā)生率高達(dá)49.24%，其中92.84%的CRA患者未得到任何貧血干預(yù)和治療[4]。目前，國(guó)際上已有一些針對(duì)CRA的治療方案，但我國(guó)針對(duì)CRA的治療指南較少，西醫(yī)治療CRA患者主要以輸血和使用促紅細(xì)胞生成素 (Erythropoietin，EPO)類藥物為主，患者感染、過(guò)敏或血栓形成等副作用較多[1]；中醫(yī)中藥治療CRA患者以補(bǔ)氣補(bǔ)血為主，雖然起效較慢，但安全性較高。如何有效治療CRA是當(dāng)前腫瘤臨床工作中較為棘手的問(wèn)題。本文就CRA的發(fā)病機(jī)制，以及近幾年來(lái)西醫(yī)、中醫(yī)、中西醫(yī)結(jié)合治療的現(xiàn)狀等進(jìn)行了綜述，旨為更好地指導(dǎo)臨床治療。

1 腫瘤相關(guān)性貧血的診斷及分級(jí)

1.1 CRA的診斷 CRA會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)多臟器缺血缺氧性改變和免疫力降低，降低放化療對(duì)腫瘤的敏感性，加劇疾病進(jìn)展，影響患者的預(yù)后和生存質(zhì)量。因此，盡早診斷CRA，能有效糾正患者初始出現(xiàn)的潛在基礎(chǔ)性合并癥。CRA對(duì)患者的主要影響是降低血液中Hb攜帶氧氣的能力，目前常用和可靠的檢測(cè)貧血的方法是檢測(cè)血紅蛋白濃度。正常成人外周血血紅蛋白的范圍標(biāo)準(zhǔn)為成年男性120～160 g/L，成年女性110～150 g/L[5]。由于血紅蛋白水平在健康人群中的差異較大，所以難以確定標(biāo)準(zhǔn)的“正常”值；所以中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤臨床化療專業(yè)委員會(huì)和腫瘤支持治療專業(yè)委員會(huì)根據(jù)美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)專家組對(duì)腫瘤患者的貧血評(píng)估，建議將血紅蛋白水平≤110 g/L，以及對(duì)血紅蛋白基線水平高、降幅≥20 g/L的腫瘤患者診斷為CRA。

1.2 CRA嚴(yán)重程度分級(jí) CRA嚴(yán)重程度的分級(jí)對(duì)腫瘤患者糾正貧血及繼續(xù)抗癌細(xì)胞治療有著很大的指導(dǎo)作用。中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤臨床化療專業(yè)委員會(huì)和腫瘤支持治療專業(yè)委員會(huì)[5]根據(jù)美國(guó)國(guó)立腫瘤研究所(NCI)、世界衛(wèi)生組織(WHO)及中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)對(duì)貧血的診斷及分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合國(guó)內(nèi)多年的臨床實(shí)踐對(duì)CRA的貧血嚴(yán)重程度進(jìn)行了分級(jí)。見(jiàn)表1。

表1 CRA嚴(yán)重程度分級(jí) (g/L)

2 腫瘤相關(guān)性貧血的發(fā)病機(jī)制

2.1 西醫(yī)對(duì)CRA發(fā)病的認(rèn)識(shí) 近年來(lái)CRA的發(fā)病率呈逐漸上升趨勢(shì)，西醫(yī)認(rèn)為誘發(fā)CRA的主要原因?yàn)闄C(jī)體缺少鐵元素、造血或溶血功能嚴(yán)重異常、放療、化療等[6]。Macciò等[7]報(bào)道，腫瘤患者發(fā)生CRA可能與腫瘤刺激體內(nèi)炎性細(xì)胞因子如γ干擾素(IFN-γ)、白介素1(IL-1)、腫瘤壞死因子(TNF)等的釋放有關(guān)。這些炎癥細(xì)胞因子會(huì)導(dǎo)致鐵調(diào)素水平升高，而鐵調(diào)素會(huì)減少鐵原子的轉(zhuǎn)運(yùn)，減少鐵的吸收，使造血系統(tǒng)對(duì)貧血反應(yīng)遲鈍，最終導(dǎo)致腫瘤患者發(fā)生CRA。

2.2 中醫(yī)對(duì)CRA發(fā)病的認(rèn)識(shí) 貧血在祖國(guó)醫(yī)學(xué)中屬“虛勞”“血虛”“血枯”等范疇。周仲瑛[8]認(rèn)為，癌性貧血(即腫瘤相關(guān)性貧血)的發(fā)生大多是因?yàn)槟[瘤本身耗精血以自養(yǎng)，導(dǎo)致患者脾腎日益虧虛，氣血生化乏源所致。氣虛血虧，氣不生血，血不載氣，加上手術(shù)、放療、化療藥物的毒性傷正，使患者造血功能障礙，新血無(wú)以化生；胃氣衰敗，不能納谷患者尤為嚴(yán)重,最終導(dǎo)致CRA的發(fā)生。治療CRA患者主要以健脾益腎、補(bǔ)氣養(yǎng)血為主，常以八珍湯、十全大補(bǔ)湯為基礎(chǔ)。《景岳全書(shū)》謂：“血者水谷之精也。源源而來(lái)，生化于脾。后天之本在脾”。脾主運(yùn)化，腫瘤患者久病耗傷或放化療傷正后，脾胃損傷，功能失調(diào)，不能受納、運(yùn)化水谷之精微，氣血生化乏源，日久形成貧血。《理虛元鑒》云：“脾為百骸之母，腎為性命之根”；《素問(wèn)·陰陽(yáng)應(yīng)象大論》中有腎主骨生髓之說(shuō)。認(rèn)為腎中精氣可以化生為元?dú)猓龠M(jìn)脾胃化生水谷精微，進(jìn)而奉心化血，精與血可以互相轉(zhuǎn)化，即精血同源。腫瘤患者腎氣不足，髓不得充，不能化生氣血，最終出現(xiàn)貧血。吳鑫陽(yáng)等[9]通過(guò)對(duì)中醫(yī)藥單藥、經(jīng)典古方、中成藥及自擬經(jīng)驗(yàn)方治療CRA患者的情況進(jìn)行總結(jié)分析認(rèn)為，健脾益腎、補(bǔ)氣養(yǎng)血可作為主要治療大法。

3 腫瘤相關(guān)性貧血的治療現(xiàn)狀

3.1 西醫(yī)治療

3.1.1 輸血治療 輸血能夠顯著改善CRA患者的貧血癥狀(乏力、面色蒼白等)、快速補(bǔ)充Hb和RBC，已成為當(dāng)前治療CRA的主要方法之一。但輸血治療僅適用于EPO治療未得到改善的慢性貧血患者和不能接受EPO治療的嚴(yán)重貧血患者或者Hb≤60 g/L的患者。輸血治療的缺點(diǎn)比較多，如療效短暫，會(huì)發(fā)生輸血反應(yīng)、感染、鐵負(fù)荷過(guò)量及血容量超負(fù)荷、血栓形成等，不能作為長(zhǎng)期治療CRA患者的方法[5]。

3.1.2 EPO治療 EPO是一種激素，主要由腎臟內(nèi)的管旁間質(zhì)細(xì)胞分泌，能刺激骨髓中原始紅細(xì)胞的增殖、分化、成熟和釋放，調(diào)控紅細(xì)胞的生成。使用EPO治療CRA患者，無(wú)病毒感染風(fēng)險(xiǎn)、耐受性好、簡(jiǎn)單方便，可明顯提高患者Hb水平、減少輸血需求、改善臨床癥狀，提高患者生活質(zhì)量[10]。但EPO治療也存在發(fā)生過(guò)敏、紅細(xì)胞再生障礙性貧血、靜脈血栓形成、高血壓、神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)、高血糖、增加未接受化療患者死亡風(fēng)險(xiǎn)以及起效慢的等缺點(diǎn)。從CRA治療指南[1]可知，對(duì)腫瘤化療引起的貧血和非化療腫瘤相關(guān)性貧血患者使用EPO治療時(shí)應(yīng)有所不同。使用EPO治療非化療腫瘤相關(guān)性貧血患者要注意的是：(1)由實(shí)體腫瘤引起的貧血不推薦使用EPO；但對(duì)進(jìn)行姑息治療的惡性腫瘤患者，在無(wú)明顯乏氧癥狀并欲提高生活質(zhì)量時(shí)，可使用EPO類藥物進(jìn)行治療。(2)要注意對(duì)患者進(jìn)行缺鐵狀態(tài)的評(píng)估并給予適當(dāng)?shù)难a(bǔ)鐵治療，在患者出現(xiàn)絕對(duì)性鐵缺乏(鐵蛋白≤30 μg/L且轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度<20%)時(shí)需先補(bǔ)鐵然后再進(jìn)行EPO治療。

3.1.3 補(bǔ)鐵治療 由于腫瘤本身、放射損傷或化療藥物等引起患者腎損傷，持續(xù)使用EPO刺激紅細(xì)胞生成，會(huì)導(dǎo)致患者血液中的鐵被大量運(yùn)送至骨髓，從而導(dǎo)致血清鐵水平下降，引起功能性缺鐵，影響EPO的后續(xù)治療，所以補(bǔ)鐵治療對(duì)CRA的治療極其重要。對(duì)絕對(duì)性缺鐵患者必須給予補(bǔ)鐵治療，目前補(bǔ)鐵治療常用的方法有口服補(bǔ)鐵和靜脈補(bǔ)鐵。口服補(bǔ)鐵比較方便，但吸收率較低(約10%左右)，患者胃腸道反應(yīng)較大，有發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)；靜脈補(bǔ)鐵起效迅速，吸收完全，患者無(wú)胃腸道刺激癥狀，但注射使用不方便，患者有可能會(huì)出現(xiàn)皮膚瘙癢、惡心嘔吐、低血壓、頭痛眩暈等不良反應(yīng)。在對(duì)CRA患者進(jìn)行補(bǔ)鐵治療時(shí)可適當(dāng)使用葉酸、維生素B12、維生素C等以促進(jìn)鐵的吸收。由于鐵劑價(jià)格優(yōu)惠、使用簡(jiǎn)便，所以補(bǔ)鐵治療已成為CRA患者的長(zhǎng)期治療手段。

3.2 中醫(yī)治療 目前，西醫(yī)治療CRA患者的方法比較單一，不良反應(yīng)較多。而中醫(yī)藥防治CRA有一定的優(yōu)勢(shì)，具有副作用少、經(jīng)濟(jì)實(shí)惠等優(yōu)點(diǎn)，應(yīng)用越來(lái)越廣泛。中醫(yī)治療CRA患者以健脾益腎、補(bǔ)氣養(yǎng)血為主。吳溪洋等[12]報(bào)道，CRA患者以虛證及虛實(shí)夾雜證為主，可分為氣血虧虛證(30.99%)、痰濕內(nèi)蘊(yùn)證(29.82%)、氣虛血瘀證(25.15%)、脾腎陽(yáng)虛證(14.04%)，口服健脾益氣(參類、炙甘草、茯苓、白術(shù)、黃芪)、補(bǔ)血(白芍、當(dāng)歸、阿膠、鹿血等)中藥可有效改善CRA癥狀。張盼等[13]報(bào)道，CRA發(fā)病主要以虛瘀互結(jié)為綱領(lǐng)，以脾腎虧虛和氣血不足為本，臨床上多以健脾補(bǔ)腎、補(bǔ)血養(yǎng)血的中藥如黃芪、補(bǔ)骨脂、炒白術(shù)、山萸肉、炒薏苡仁、黨參、枸杞子等藥物治療CRA患者。薈萃分析[14]結(jié)果顯示，使用益氣及補(bǔ)血的中草藥治療非化療腫瘤相關(guān)性貧血患者的療效和安全性良好。對(duì)EPO拮抗的CRA患者，采用健脾益腎、氣血雙補(bǔ)法治療可以有效改善貧血癥狀。劉吟宇等[15]報(bào)道，當(dāng)歸補(bǔ)血湯加減治療可顯著提高CRA患者的Hb、平均血紅蛋白濃度(MCHC)和RBC水平，提高患者機(jī)體免疫力；彭濤等[16]采用歸脾湯治療胃癌相關(guān)性輕中度貧血患者的結(jié)果顯示，治療2個(gè)月后患者的血紅蛋白、紅細(xì)胞和機(jī)體免疫力均得到明顯提高。張程成[17]報(bào)道，圣愈湯可以有效提高腫瘤化療相關(guān)性貧血患者的Hb和紅細(xì)胞比容(HCT)水平，改善患者的生活質(zhì)量。

3.3 中西醫(yī)結(jié)合治療 輸血、EPO及補(bǔ)充鐵劑等西醫(yī)治療CRA患者不良反應(yīng)較多，中醫(yī)藥治療起效慢、不適合對(duì)急性CRA患者進(jìn)行治療，中西醫(yī)結(jié)合治療可取長(zhǎng)補(bǔ)短，提高CRA患者的臨床治療效果。王有賜[18]使用經(jīng)驗(yàn)方(養(yǎng)血湯)聯(lián)合EPO治療60例Ⅲ～Ⅳ期腫瘤化療后CRA患者的結(jié)果顯示，中西醫(yī)聯(lián)合(中藥聯(lián)合EPO)治療的療效和治療安全性明顯好于使用單藥治療。項(xiàng)瓊等[19]使用益氣調(diào)血補(bǔ)腎湯聯(lián)合促紅細(xì)胞生成素治療惡性腫瘤貧血患者發(fā)現(xiàn)，治療8周后的觀察組患者(使用益氣調(diào)血補(bǔ)腎湯聯(lián)合促紅細(xì)胞生成素治療)的Hb、血小板(PLT)均明顯高于對(duì)照組(分別采用益氣調(diào)血補(bǔ)腎湯或促紅細(xì)胞生成素治療)，而且不良反應(yīng)也得到有效控制。余玲等[20]使用嶺南健脾生髓膏方聯(lián)合EPO治療CRA患者發(fā)現(xiàn)，治療后患者疲乏、厭食等貧血癥狀得到改善，輸血次數(shù)有所減少。腫瘤患者常因放療、化療或者腫瘤本身引起機(jī)體鐵缺乏，導(dǎo)致CRA的發(fā)生，單純口服維生素C和鐵元素治療效果有限。趙維杰[21]報(bào)道，維生素C聯(lián)合針灸(脾俞、胃俞、足三里、三陰交、頭維、上星、脾俞；胃俞用針刺補(bǔ)法，足三里用溫針灸，三陰交、頭維、上星用針刺平補(bǔ)平瀉法)治療缺鐵性貧血患者，對(duì)促進(jìn)患者的鐵吸收有協(xié)同作用，可縮短療程，取得良好的療效，由此推測(cè)維生素C聯(lián)合針灸可有效治療CRA患者。

4 小 結(jié)

CRA臨床發(fā)病率高，嚴(yán)重影響腫瘤患者的臨床治療、預(yù)后和生活質(zhì)量，縮短患者的生存期。中西醫(yī)結(jié)合治療CRA患者能取長(zhǎng)補(bǔ)短，提高臨床治療效果。隨著中西醫(yī)對(duì)CRA研究的不斷深入，中西醫(yī)結(jié)合治療有望取得更好的效果，從而顯著減少患者的輸血需求及不良反應(yīng)，延長(zhǎng)壽命，提高生活質(zhì)量。