阿帕替尼治療少見實體瘤的臨床效果及不良反應探討

馬金國 張冰

近年來，臨床腫瘤分子生物學技術取得了飛躍性發展，分子靶向治療藥物在腫瘤治療中取得了廣泛應用，靶向治療可持續抑制抗腫瘤活性，此外，相比化療，靶向治療過程中所產生的不良反應較輕，患者一般可耐受，其中抗血管生成藥物是該治療方式的關鍵部分[1-2]。血管內皮細胞生長因子受體-2（vascular endothelial growth factor R-2，VEGFR-2）在抗血管生成的治療當中具有重要作用。主要表現在調控VEGF-酪氨酸激酶活性的充分發揮。阿帕替尼作為一種選擇性較高的小分子抗血管生成劑，其可通過結合VEGFR-2抑制其功能活性，可有效阻斷腫瘤血管的生成，從而有效抑制腫瘤血管的生長和轉移[3]。此試驗中選取罹患少見實體瘤患者，為此詳細探討阿帕替尼用以治療少見實體瘤的臨床價值以及不良反應情況。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對象抽取醫院2016年6月—2020年6月就診的罹患少見實體瘤患者。根據隨機數字表法對48例患者予以分組，對照組24例患者中，男16例，女8例，病理類型：胸腺惡性腫瘤9例，肉瘤6例，腎外周神經鞘瘤5例，胸膜間皮瘤2例，原發腹股溝鱗狀細胞癌2例；年齡28～65歲，平均（49.28±6.35）歲；觀察組24例患者中，男17例，女7例；年齡28～68歲，平均（49.75±6.41）歲；病理類型：胸腺惡性腫瘤8例，肉瘤6例，腎外周神經鞘瘤4例，胸膜間皮瘤3例，原發腹股溝鱗狀細胞癌3例。組間一般資料對比差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 納入及排除標準

試驗抽取所納入病例均經細胞學或病理學確診及相關影像學檢查證實為晚期惡性腫瘤，卡氏功能狀態評分（Karnofsky，KPS）觀測值在80分以上，且自愿參與試驗；經倫理委員會核對通過；試驗抽取所排除病例：合并重要臟器病變者；不自愿配合本組試驗者。

1.3 方法

對照組24例研究患者均予以最佳支持+相應化療方案。觀察組24例患者均予以阿帕替尼治療（單一阿帕替尼治療或聯合其他藥物治療），腎外周神經鞘瘤4例采取一線治療，予以阿帕替尼（生產廠家：江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20140105，規格：0.425 g×14粒/盒）口服，藥物劑量為500 mg/d。其中胸腺惡性腫瘤8例患者采用紫杉醇（生產廠家：海南全星制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20084032，規格：5 mL：30 mg×1瓶/盒）+順鉑（生產廠家：齊魯制藥有限公司，批準文號：國藥準字H37021356，規格：30 mg）/ 奈達鉑（生產廠家：南京先聲東元制藥有限公司，批準文號：國藥準字：H20210884，藥品規格：15 mg/5 mL×6支）聯合治療；胸膜間皮瘤3例、腹股溝鱗狀細胞癌3例均采取二線治療，予以其阿帕替尼口服治療，藥物劑量均為250 mg/d。肉瘤6例患者均采取三線及以上治療，予以其口服阿帕替尼治療，藥物劑量為500 mg/d。

1.4 指標評測及療效評定

觀察并記錄兩個組別患者的臨床癥狀緩解率、生活質量以及不良反應情況等。對兩個組別的臨床療效展開對比。

1.4.1 臨床療效評價 依據實體腫瘤療效評價標準對臨床療效展開評價[4]。完全緩解（complete response，CR）：患者所有靶病灶均全部消失，所有病理性淋巴結的短徑線經觀測均不足10 mm；部分緩解（partial response，PR）：患者所有靶病灶最長徑總和降低幅度經觀測達30%以上；疾病進展（progressive disease，PD）：患者所有靶病灶最長徑總和增加幅度經觀測超過20%，且最長徑總和增加值經觀測在5 mm以上，或有新病灶產生；疾病穩定（stable disease，SD）：參照患者所有靶病灶最長徑總和的最小值，介于PR與PD的標準之間，臨床緩解率=（CR例數+PR例數）/總例數×100%。

1.4.2 生活質量 采用癌癥患者生活質量調查問卷（E0RTC QLQ-C30）評估量表，對患者展開生活質量評定，針對其軀體功能、角色功能、情緒功能、認知功能、社會功能等功能區域、整體生命質量以及疲勞、惡心嘔吐、疼痛、便秘、腹瀉、呼吸困難等癥狀區域展開測評，整體生命質量與功能領域分值越高提示生活質量越理想，癥狀領域分值越高則生活質量越差。

1.4.3 不良反應 （1）心力衰竭：心功能III～IV級（NYHA分級），即靜息狀態或輕微活動時臨床癥狀明顯，需及時予以對癥治療。（2）高血壓，第1階段高血壓：收縮壓、舒張壓測評值分別介于140～159 mmHg、90～99 mmHg，需進行醫學干預；24 h以上持續表現為收縮壓水平增加超過20 mmHg或既往正常范圍增加至超過140 / 90 mmHg以上，需予以患者單藥治療。（3）統計兩組手足綜合征、水腫、疲勞（WHO分級標準評價均為1～3級）發生情況進行統計對比。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 臨床癥狀緩解率對比

如表1顯示，觀察組納入患者臨床癥狀緩解率相較對照組較高（P＜0.05）。

表1 臨床癥狀緩解率對比 [例（%）]

2.2 生活質量對比

如表2顯示，相較對照組，觀察組整體生命質量與功能區域評分更高，癥狀區域評分更低（P＜0.05）。

表2 生活質量對比（分， ±s）

表2 生活質量對比（分， ±s）

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2.3 不良反應情況分析

如表3顯示，相較對照組，觀察組不良反應發生率更低，但差異無統計學意義（P＞0.05）。

表3 不良反應情況分析 [例（%）]

3 討論

晚期惡性腫瘤患者具有預后恢復差、生存時間短等臨床特點，現階段臨床對此病癥患者采用二線或三線以上的治療尚無統一定論，建議采取臨床對癥支持治療。晚期胸腺癌、胸膜間皮瘤、肉瘤患者多采用全身化療方案治療，不良反應率較多，患者往往難以耐受，導致治療難度較大。腫瘤血管的生成是腫瘤生長及轉移的關鍵，而在腫瘤血管生成調控中血管內皮生長因子與其受體介導的信號傳導通路發揮重要作用[5]。胸腺惡性腫瘤患者相對少見，相對來說，胸腺瘤患者5年預后生存率較好，而晚期胸腺癌患者較低。胸腺惡性腫瘤患者以手術治療為最佳方案，是否完整切除病灶將直接影響患者預后效果；目前臨床針對晚期胸腺癌患者不具備有效的治療手段，一線治療推薦化療，二線以后的治療不具備統一標準[6]。

腫瘤中的新生血管負責腫瘤發展所需的氧氣以及微環境的供給，因此，可將血管生成作為腫瘤的臨床特征之一。腫瘤血管無法控制及不規則的生成往往會加快腫瘤增長速度，極有可能引發癌轉移[7]。血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）在血管生成中占據重要作用，而VEGFR-2是有效調控VEGF-酪氨酸激酶活性的關鍵。在骨髓中以及血管內皮細胞中表達的VEGFR-2往往會影響實體瘤中的血管病態生成。激活VEGF受體因子通路有利于促進內皮細胞生長、遷移以及在血管中持續生存[8]。

阿帕替尼是一種VEGFR-2抑制劑的新型靶向分子藥物。該藥物主要通過結合酪氨酸激酶的腺嘌呤核苷三磷酸阻斷酪氨酸激酶的激活，進而抑制VEGFR-2通路的血管內皮生長因子生成，對于靜脈血管內皮細胞的增殖、遷移以及血管生成可起到良好的抑制作用，該藥物用于腸癌、胃癌、肺癌、肝癌等多種疾病治療中的抗腫瘤效果顯著[9-10]。此外，抗血管生成藥物治療期間往往會出現高血壓、手足綜合征和蛋白尿等系列不良反應。而在阿帕替尼治療少見實體瘤臨床試驗中，患者耐受性較好，不良發應率較低[11-12]。本研究結果證實，觀察組納入患者臨床癥狀緩解率、整體生命質量與功能區域評分更高，癥狀區域評分更低（P＜0.05）；相較對照組，經對觀察組進行觀測，治療期間患者所出現的高血壓、手足綜合征、水腫、疲勞、心力衰竭等系列不良反應率觀測所得結果更低，但差異無統計學意義（P＞0.05）。提示阿帕替尼治療少見實體惡性腫瘤的臨床效果確切，且患者對不良反應可耐受。

綜上所述，阿帕替尼用來治療晚期少見實體瘤的臨床價值顯著，臨床癥狀緩解率較高，生活質量改善顯著，患者對不良反應可耐受。