抗精神病藥對精神分裂癥患者QTc間期的影響

張海軍，唐其柱

(1.武漢大學人民醫院心功能科，武漢 430060；2.武漢大學人民醫院心血管內科，武漢 430060)

抗精神病類藥物的不良反應，尤其是對心臟的不良反應的問題始終存在[1-2]，其中導致患者心電圖QTc間期(QT間期是心電圖自QRS波開始至T波終結時的時間段，QTc間期是按心率校正的QT間期)延長較為多見，心電圖QTc間期延長容易導致惡性心律失常，嚴重者可猝死[3-4]。因此，在精神病人治療用藥的選擇上，如何既要持續用藥維持有效血藥濃度，確保藥物治療有效，又要控制或規避藥物導致的心電圖QTc間期延長，是目前精神科急需解決的問題。研究認為，收集藥品臨床潛在致QTc間期延長風險的數據能為精神疾病的臨床安全治療提供依據，有助于臨床制定相應的措施干預抗精神病藥物的使用。但許多研究資料表明，不同的抗精神病藥物對患者的QTc間期影響程度不同[5-6]，加之精神疾病病因及癥狀復雜，單用某種抗精神病藥物預期治療效果往往不滿意，絕大多數情況下需要多種藥物的聯合使用，這給抗精神病藥物的臨床用藥管理增加了難度。對此只有積累更多的數據，從中總結規律，以便為臨床用藥提供理論依據。本文針對武漢大學人民醫院(以下簡稱我院)精神科常用的聯合用藥治療方案對患者心電圖QTc間期的影響進行分析。

1 研究對象與方法

1.1研究對象 收集我院精神科符合國際疾病分類(ICD)標準確診的精神病患者69例，均存在不同程度的心境障礙及雙相情感障礙，其中男性55例、女性14例；年齡為20～60歲；體質量指數(BMI)為19.05～29.40 kg·m-2。所有患者或家屬均簽署知情同意書。納入標準：確診為精神病；年齡為20～65歲，男女均可；未合并嚴重的肝、腎、肺和心等功能障礙者；無良性、惡性腫瘤史；同期未參加其他臨床研究；簽署知情同意書；用藥依從性好。排除標準：來我院前未服用抗精神病藥物、抗菌藥、心血管藥物及利尿劑等；束支傳導阻滯，心室預激，頻發室上性或室性期前收縮，T波異常倒置或雙向，U波明顯影響測量；陳舊性心肌梗死，心電軸重度左偏或重度右偏，房室傳導阻滯，J點上抬早期復極，ST段上斜性水平性或下斜性壓低，全導聯QRS低電壓等；電解質紊亂尤其血鉀血鈣及血鈉濃度降低或升高；妊娠或哺乳期女性。

1.2治療方法及分組 根據病情選擇抗精神病藥物聯合用藥，其中奧氮平60例，阿立哌唑17例，利培酮 16例，帕利哌酮10例，氨磺必利9例，喹硫平6例，齊拉西酮4例，氟哌啶醇3例，舒必利3例。按照醫囑堅持口服用藥，治療后，抗精神病藥按照相對效價折合計算氯丙嗪等效劑量[7]，合并多種抗精神病藥物時將等效劑量相加。按照用藥劑量將患者分為低劑量組(≤200 mg·d-1)、中劑量組(>200～500 mg·d-1)和高劑量組(>500 mg·d-1)，每組各23例，根據用藥種類將患者分為3組：15例單藥組(僅服用1種抗精神病藥)、26例兩藥組(同時服用2種抗精神病藥)和28例多藥組(同時服用3種或以上抗精神病藥)。不同劑量給藥組及不同用藥種類組患者的性別、年齡、BMI、病程、吸煙和飲酒等一般情況比較差異無統計學意義，具有可比性(P>0.05)。見表1和表2。

表1 不同劑量給藥組患者的一般情況比較 (n=23)

表2 不同用藥種類組患者的一般情況比較

1.3指標檢測

1.3.1心電圖 治療前后，采集所有患者的靜息心電圖，測量QTc間期，QTc正常值男性<450 ms，女性<470 ms[8]。

1.3.2血液學指標 治療前后，采集所有患者的空腹靜脈血，采用全自動生化儀檢測患者的天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、乳酸脫氫酶 (LDH)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、空腹血糖(FPG)和血清鈣離子(Ca2+)。

1.3.3不良反應 記錄所有患者在治療過程中發生的與藥物相關的不良反應。

2 結果

2.1不同劑量給藥組患者的QTc間期及血液學指標比較 治療前后，不同劑量給藥組患者的血液學指標比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療前，不同劑量給藥組患者的QTc間期比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，不同劑量給藥組患者的QTc間期均有不同程度地增高(P<0.05)，與低劑量組比較，中、高劑量組的QTc間期明顯增高(P<0.05)，與中劑量組比較，高劑量組的QTc間期明顯增高(P<0.05)。見表3。

表3 不同劑量給藥組患者的QTc間期及血液學指標比較 (n=23)

2.2不同用藥種類組患者的QTc間期及血液學指標比較 治療前后，不同用藥種類組患者的血液學指標比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療前，不同用藥種類組患者的QTc間期比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，不同用藥種類組患者的QTc間期均有不同程度地增高(P<0.05)，與單藥組比較，兩藥組的QTc間期明顯增高(P<0.05)，與兩藥組比較，多藥組的QTc間期明顯增高(P<0.05)，見表4。

表4 不同用藥種類組患者的QTc間期及血液學指標比較

2.3不同劑量給藥組患者治療過程中發生的不良反應 高、中、低 3種不同劑量給藥組均有患者發生血糖升高、體位性低血壓、便秘、體質量增加、錐體外系反應等不良反應，各組總不良反應發生具有劑量依賴性增加趨勢。見表5。

表5 不同劑量給藥組患者治療過程中發生的不良反應 (n=23)

2.4不同用藥種類組患者治療過程中發生的不良反應 不同用藥種類組均有患者發生血糖升高、體位低血壓、便秘、體質量增加、錐體外系反應等不良反應，各組總不良反應發生具有用藥種類增高的依賴性增加趨勢。見表6。

表6 不同用藥種類組患者治療過程中發生的不良反應

3 討論

QT間期是心電圖自QRS波開始至T波終結時的時間段，QT間期記錄心室除極開始及復極結束的電活動，表示心室肌細胞從除極到復極的全部時程，由于除極時間非常短暫，復極時間較為緩慢，QT間期更多反映復極過程。從其他心電圖相關檢查如運動平板試驗和動態心電圖中記錄的QT間期可知，QT間期一般會隨著心率的加快和減慢而發生變化，如Bazett氏公式：QTc=QT÷RR1/2(RR指兩個相鄰R波之間的時限)，QT間期的數值與心率有關，QTc間期是標準化的QT間期，廣泛用于考察藥物對心室肌細胞電活動的影響。當QTc間期延長，心室肌不應期過度延長，各部位心室肌可能延長的并不均衡，心室肌細胞的興奮性、不應期、傳導性等電生理特性出現明顯差異，使這一時間內處于十分不均勻的電異步狀態。如果此時給予一個刺激，興奮在某些部位易于通過，在另一些部位難以通過，發生傳導延緩和單向阻滯，導致折返激動形成。如果許多折返同時出現，心房或心室的興奮與收縮都失去協調一致性而形成纖維顫動，從而誘發惡性心律失常及猝死[9]。

抗精神病藥物的不良反應，尤其是對心臟的不良反應導致患者心電圖QTc間期延長的問題始終存在，抗精神病類藥可與KCNH2基因編碼鉀離子通道內腔的芳香族氨基酸結合，抑制通道的鉀離子流[10-11]，從而引起復極時間延長，QTc間期也隨之延長。本研究抗精神病藥按照相對效價折合計算氯丙嗪等效劑量，將精神病患者的藥物用量分為低劑量組(≤200 mg·d-1)、中劑量組(>200～500 mg·d-1)和高劑量組(>500 mg·d-1)，將用藥后的心電圖QTc間期均值進行配對。結果顯示，隨著抗精神病藥劑量的增加，QTc間期有一定程度延長，個別患者的間期超過了正常值。不同用藥種類組患者也獲得了類似的結果，隨著抗精神病藥種類的增多，QTc間期也有一定程度的延長，高劑量組和多藥組的不良反應也相應較多，由此可見，QTc間期的變化與用藥劑量及藥物種類關系緊密。該結果與文獻報道[12-14]類似。其中關于聯合用藥，比如抗精神病藥物合用具有阻斷快鉀離子通道的藥物或合用CYP3A4抑制劑，會進一步延長QTc間期，增加猝死風險[15-17]。

此外，還需指出，QTc間期的延長與藥物劑量和藥物血漿濃度可能并不呈線性關系[18]，患者的其他資料，比如性別、血液電解質濃度尤其血鉀離子(K+)、血Ca2+濃度及新陳代謝等因素也有不可忽視的影響。有研究表明[19]，QTc間期的性別差異可能源于雄激素有縮短QTc間期的作用，以及女性心肌細胞膜上的K+通道密度與男性不同。再者，離子通道的基因多態性，如編碼離子通道β亞基的基因突變降低了復極儲備，藥物阻斷快鉀離子通道時，可導致心肌細胞復極時間延長，KCNH2基因突變時，可產生非功能性通道，影響通道蛋白的細胞內運輸，導致外向K+電流減少，此情況也會導致復極時間延長。藥物導致QTc間期延長或藥物使用的安全風險控制，應結合患者遺傳特征、疾病狀態、藥物特異性和藥物相互作用等因素。本研究中不同性別及血Ca2+濃度未顯示出與QTc間期延長的關系，可能與納入的樣本量較少有關。

綜上所述，抗精神病類藥物可延長精神分裂癥患者的QTc間期，QTc間期延長程度與給藥劑量較高及多種藥物聯用有關。因此臨床在選擇抗精神病藥物時，尤其當患者需長期用藥時，在充分考慮患者病情時，應盡可能減少配伍給藥，同時給予的藥物劑量不應過高。