骨質疏松與血尿酸相關性研究進展

陳 俏，于曉華

(1.中國醫科大學，遼寧 沈陽 110122；2.遼陽市中心醫院 內分泌科，遼寧 遼陽111000)

骨質疏松癥(osteoporosis, OP)發病率、致殘率和病死率高，已經成為我國重大的公共衛生問題。目前全球大約2億人患有OP，我國50歲以上人群OP患病率男性達14.4%，女性高達20.7%[1]。OP不僅導致中老年人骨折，其并發癥(如褥瘡、肺炎、泌尿系感染等)嚴重影響患者生活質量，增加其死亡風險。然而，由于患者對該病的認知率低，往往骨折后才發現患病，且絕大多數診斷依靠骨密度(bone mineral density, BMD)測定，存在較高的漏診、誤診率，使得OP的診療現狀并不理想[2]。血尿酸(uric acid，UA)在代謝降解過程中，可通過氧化平衡機制或直接作用于骨代謝相關細胞等途徑，與OP產生密切關聯。目前國內外對OP及血UA的相關性仍存在爭議，本文回顧了OP發病機制，描述了血UA生理功能，并試圖發現血UA水平與OP之間的規律，為臨床OP的診治提供參考。

1 OP發病機制的新認識

1.1氧化應激(oxidative stress, OS) OS反映了活性氧(reactive oxygen species, ROS)的全身性氧化能力和系統解毒及修復能力之間的不平衡。OS在內源性因素(炎癥、代謝異常)和環境因素(污染、吸煙)等刺激下經氧化磷酸化過程產生過多的過氧化物和自由基，導致毒性效應進而破壞細胞成分，從而影響骨重塑[3]。機制上，OS可以激活破骨細胞(osteoclast, OC)分化，增強骨吸收。研究表明將過氧化氫(H2O2)加入人骨髓單核細胞培養物中，觀察到OC的數量和活性顯著增加[4]。最新研究發現，過量ROS通過調節PI3K/Akt和c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)信號通路，誘導軟骨細胞凋亡[5]。此外，次黃嘌呤-黃嘌呤氧化酶系統生成的H2O2也會抑制關節軟骨細胞的生長，使軟骨完整性喪失。

1.2維生素D受體(vitamin D receptor, VDR)基因多態性 VDR是一種參與鈣磷代謝的核轉錄因子，在調控多種靶基因、細胞分化及生長、免疫反應及炎癥中發揮作用。VDR在骨代謝中可促進骨鈣素合成，促進成骨細胞(osteoblast, OB)分泌骨生長因子，但骨髓干細胞上的VDR同時也能促進骨髓基質細胞分化為OC。VDR由維生素D受體基因(vitamin D receptor gene, VDGR)表達，VDGR包含多個與骨代謝相關的單核苷酸多態性(single nucleotide polymorphism, SNP)表達位點，如ApaI、Fokl等[6]。理論研究表明，ApaI多態性會影響mRNA的穩定性，從而導致維生素D的生物學功能發生變化[7]。Marozik等[8]對絕經后婦女研究發現，OP組攜帶ApaI CC基因型(36.9%)顯著高于正常對照組(22.1%)，認為VDGR多態性與絕經后骨質疏松風險相關。另外，VDR調控維生素D的許多生化功能，已證實維生素D缺乏易導致骨量流失甚至骨骼畸形[9]。

1.3免疫淋巴細胞 除介導免疫耐受外，T淋巴細胞和B淋巴細胞在調節骨細胞發育、骨轉換及骨病的發病機理中也同樣起重要作用。調節性 T 細胞(regulatory T cell, Treg)屬于T淋巴細胞的亞群之一，生理條件下，CD3+/CD4+/CD25+Treg能夠抑制OC的形成與分化，降低OC活性[10]。與T細胞不同的是，研究顯示B細胞分泌的抗OC生成因子骨保素(osteoprotegerin, OPG)可占總骨髓產生量的60%以上，可以直接參加骨吸收的調節[11]。然而，炎性狀態下活化的 T 細胞和 B 細胞分泌包括核轉錄因子受體的配體激活劑(receptor activator of nuclear factor-kappa B ligand, RANKL)，白細胞介素-17A，和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)等在內的促OC生成因子，從而促進骨丟失[12]。

2 血UA的生理功能

血UA是一種雜環有機化合物，其化學式為C5H4N4O3，分子量為168Da。UA的產生與細胞代謝分解的核酸及多種酶相關。首先，腺嘌呤核苷和鳥嘌呤核苷可被嘌呤核苷酸磷酸化酶進一步轉化為次黃嘌呤和鳥嘌呤，其次兩者分別經黃嘌呤氧化酶、鳥嘌呤脫氨酶作用生成黃嘌呤，最后黃嘌呤再次被黃嘌呤氧化酶氧化生成UA。其中，3種尿酸鹽轉運蛋白GLUT9/SLC2A9，URAT1/SLC22A12和ABCG2/BCRP在UA的調節過程中起重要作用。最新研究發現，ABCG2遺傳變異及功能障礙會降低腸道UA排泄，增加高尿酸血癥(hyperuricemia, HUA)患者痛風風險[13]。

2.1血UA在人體中氧化、抗氧化功能 血UA在人體中的氧化能力體現在可以直接增加還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH)氧化酶活性，刺激細胞內超氧化物的產生[14]，同時過多的UA刺激細胞內OS，進而導致骨量流失增加。血UA的抗氧化性則體現在以下兩點：一方面，生理條件下的UA 是人體血漿中主要的抗氧化劑之一，可清除血清中60%以上的自由基，可通過清除組織中過多的ROS以及啟動組織修復等作用，保護細胞避免氧化損傷。另一方面，UA作為一種鐵螯合劑，能夠減少鐵離子催化的OS反應[15]。氧化和抗氧化之間的不平衡會影響骨骼重塑并導致OP，因此，血UA在人體中存在的氧化、抗氧化雙重作用，可能通過相關途徑對OP產生影響。

2.2血UA對維生素D代謝和免疫功能的影響 研究表明UA可直接抑制HUA大鼠近端腎小管維生素D的表達，降低其含量，其理論機制可能是UA通過抑制1-α羥化酶蛋白的表達來抑制 1-α羥化酶的活性，而1-α羥化酶的抑制導致較低的維生素D水平[16]。另一項研究對慢性腎臟病3a-5期患者進行3個月的隨訪發現，血UA與維生素D之間存在負相關[17]，高UA水平誘導的維生素D缺乏可能導致骨量流失。UA對免疫細胞的作用則體現在可以調控Treg /Th17細胞的分化以及誘導Th1細胞介導的免疫應答[18]，并激活CD8+T細胞[19]。另有研究表明尿酸鹽晶體可引發B細胞受體信號轉導，從而誘導B細胞增殖[20]。因此UA可能通過影響免疫細胞功能間接影響骨量平衡。

2.3血UA對骨代謝相關細胞的生理功能 血UA對OC、OB、骨髓間充質干細胞(bone marrow mesenchymal stem cells, BMSCs)、軟骨細胞分別有不同的作用。Ahn等[21]研究了在RANKL存在時，使用不同劑量UA(59.5～595.0 μmol/L)處理OC前體，發現 UA以劑量依賴性方式顯著抑制其生成，認為UA具有骨保護作用。另外，血UA可通過激活生長轉化因子(transforming growth factor, TGF)-β1/Smad信號通路來促進OB增殖分化[22]。國內學者孫文婷等[23]在UA對骨代謝作用機制的研究中指出，UA有促進BMSCs增殖和成骨分化的作用。此現象的理論機制可能是UA促進了Wnt/β-catenin信號通路以及促進核心結合因子α1(Cbfα1/Runx2)的高表達[24-25]。最新研究顯示，生理濃度的可溶UA能夠減少軟骨細胞損傷，其理論機制為通過抑制TNF-α和白細胞介素-1β介導的蛋白多糖的釋放，從而抑制了軟骨破壞性酶活性[26]。上述研究證明，血UA能夠通過各種途徑作用于骨相關的多種細胞，可能對骨骼形成產生有益影響。

3 血UA：OP的“雙刃劍”

3.1骨保護作用 國內外對健康體檢及青少年人群的血UA與BMD相關性進行了研究。在對印度健康體檢人群[27]調查中發現，BMD在血UA>321.3 μmol/L的所有骨骼位點顯著高于UA≤321.3 μmol/L，分析UA與各骨骼部位的BMD呈正相關，并且在控制年齡和生活方式因素后相關性仍然顯著存在。美國學者Pan等[28]則分析了12～19歲青少年血UA與總BMD之間的關系，在調整混雜因素后發現血UA與多元線性回歸模型中的總BMD正相關，與伊朗學者研究結果一致[29]，并按性別、年齡和種族分層進行亞組分析，發現兩者相關性在女性少年、16～19 歲男性少年和其他種族中呈倒U型曲線，推測UA與總BMD之間的相關性可能因性別而異。

隨著年齡增長及雌激素水平下降，絕經后女性OP多發，已成為國內外研究重點話題。韓國一項對健康7 502名絕經后婦女橫斷面研究[30]，將血UA按四分位數法分成4組(<226.1；226.1～261.7；261.8～297.5和>297.5 μmol/L)，發現與UA水平最高四分位數的參與者相比，四分位數最低組患OP的概率要高出40%，而在調整多個混雜因素后，血UA水平與所有部位BMD呈正相關，與意大利的研究結果一致[31]。在國內的相關報道中，查敏等[32]對絕經后婦女進行研究發現BMD隨血UA升高呈現上升趨勢，高血UA是骨量減少及OP的保護因素。因此可以推測，血UA在絕經后婦女的骨骼健康方面有益。

OP是2型糖尿病的并發癥之一，2型糖尿病患者的血UA與BMD似乎呈正相關(不論性別)，這在臨床曾被多次報道。井源等[33]在控制影響BMD的多個變量后發現兩者正相關，血UA是2型糖尿病患者OP的保護性因素，并推測對于此類患者可以將血UA控制在正常范圍下偏高水平。魏婷等[34]得出類似結論，甚至描繪出血UA與BMD的受試者工作特征曲線，提示UA對OP有預測價值。在另一項針對1 562例2型糖尿病患者臨床骨折的橫斷面研究中[35]，研究者在調整年齡、體重指數、糖尿病病程等相關混雜因素后發現，臨床發生骨折患者的血UA水平較未發生骨折患者低，也間接證明了以上觀點。

在對健康體檢人群、絕經后女性及2型糖尿病患者相關研究的分析中，可以推測血UA對骨代謝起到骨保護作用，從而升高BMD及降低OP發生率。可能有以下兩方面：一方面，血UA在體內具有抗氧化能力，能夠減少自由基產生及OS形成，而OS已被證實可以削弱骨重塑，是OP的致病因素之一，因此推測血UA可能通過抗OS來保護骨骼，預防骨量減少及OP。另一方面，血UA也可以直接作用于多種骨代謝相關細胞，能夠抑制OC及其前體細胞ROS的生成、通過多種信號通路促進OB和BMSCs增殖分化、減少軟骨細胞損傷等途徑來維持骨量。

3.2骨損傷作用 當人體內血UA異常增多，超過正常范圍水平，會導致HUA及痛風，此時UA則成為OP的危險性因素。Mehta等[36]研究了65歲以上的社區成年人，在調整一些協變量后，發現HUA可使男性發生髖部骨折的風險增加60%。哈佛醫學院研究者對103 799名女性進行14年腕部骨折隨訪及22年髖部骨折隨訪研究發現，痛風史可使發生髖部骨折的風險增加38%，但與腕部骨折風險無明顯相關性[37]。另一項配對隊列研究將受試者分為痛風組(n=36 458)和非痛風組(n=71 602)，經過8年隨訪后描繪出Cox 模型，顯示痛風組中OP的發病率較非痛風組增加了1.2倍，進而得出痛風會增加未來患OP風險的結論[38]。以上研究表明，HUA和痛風可能導致OP。

HUA及痛風導致OP的原因可能有以下幾點。①血UA升高到一定水平則轉變為氧化劑產生OS，并與UA誘導的炎性細胞因子一起，刺激OC活性并抑制OB功能，導致OP產生。②尿酸鹽結晶在關節周圍沉積引起的急性炎癥發作，對骨骼的機械刺激減弱，導致骨形成減少[39]，同時過高的血UA增加血液黏度影響骨骼血供，損傷骨骼血管的內皮功能，產生骨量流失。③研究發現血UA與甲狀旁腺激素(parathyroid hormone, PTH)呈正相關[40]，且高UA會抑制維生素D的表達，因此推測HUA誘導的甲狀旁腺功能亢進和維生素D缺乏可進一步加重血UA相關骨丟失、增加骨折風險。

3.3降UA治療對OP的影響 HUA及痛風是OP的危險因素，然而降UA治療是否會對OP產生影響，臨床上研究較少，且結論尚不明確。Tzeng等[41]進行了一項全國人群的回顧性隊列研究，經過11年的隨訪發現，與未接受降UA治療的痛風患者相比，接受降UA治療的痛風患者的骨折風險降低了28%，證明降UA治療對OP有益。然而Sultan等[42]調查了發生痛風的31 780例患者并隨訪多年，將接受6個月以上降UA治療的痛風患者作為暴露組，將分別按照年齡、性別隨機匹配的無痛風或未降UA治療人群作為對照組，并使用Cox回歸模型計算了骨折的風險比，發現在診斷出痛風后的一年內，接受和未接受至少 6個月降UA治療的患者長期骨折風險沒有顯著差異(HR=1.01，95%CI=0.84，1.22)。中國研究者同樣未發現降UA治療與骨折風險相關[43]。因此，關于HUA及痛風患者降UA治療是否對OP有益，目前仍存在爭論。

4 小結

血UA對維持骨代謝平衡起重要作用，與OP之間密切相關。正常水平下的血UA通過其自身抗氧化能力或直接作用于骨代謝相關細胞，對OP起到保護作用；然而血UA過高引起的HUA及痛風，則通過引起OS、減弱骨骼機械刺激、影響骨骼血供和誘導維生素D缺乏及甲旁亢等途徑成為OP的危險性因素。越來越多的證據表明將血UA保持在正常范圍下的偏高水平似乎更有益于維持骨量，然而其具體范圍仍不明確，降UA治療對OP是否有益仍有爭論。因此，仍需要更嚴謹的實驗設計及更大樣本量的前瞻性臨床研究進一步明確血UA水平的平衡點，并在未來對OP患者的篩查中加強對血UA的監測，在臨床治療中一昧單純降低血UA水平似乎并不是明智的選擇。