PRRT2基因突變家系臨床表型及治療效果分析

孫萌 王鑫 周冉 程亞穎

河北省人民醫院兒科（石家莊050051）

富含脯氨酸的跨膜蛋白2（proline?rich trans?membrane protein 2，PRRT2）基因是由中國學者CHEN［1］鑒定出的第一個發作性運動誘發性運動障礙（paroxysmal kinesigenic dyskinesia，PKD）的致病基因，定位于16 號染色體16p11.2。在散發病例和家系病例中，對PKD、良性家族性嬰兒癲癇（be?nign familial infantile epilepsy，BFIE）、發作性舞蹈動作性嬰兒驚厥（infantile convulsions with paroxys?mal choreoathetosis，ICCA）等患者基因篩查都可見PRRT2基因突變，這三種綜合征是PRRT2基因突變相關疾病最常見的表型［2］。以往關于PRRT2基因突變臨床表型特點的研究較多，而對于抗癲癇藥治療效果的評估關注較少。本研究就2018年11月至2021年2月我院收治的PRRT2基因突變4 個家系病例的臨床表型特點及治療效果進行回顧性分析。旨在總結PRRT2基因突變家系的臨床表型特點，同時進行治療效果評估，從而選擇最佳的治療方案。

1 資料與方法

1.1 研究對象2018年11月至2021年2月我院兒科收治的3 例BFIE 和2 例PKD 患兒及其家系受累成員，共4 個家系，受累者9 例，其中未成年5 例，成年4 例，男3 例，女6 例。BFIE 和PKD 表型者均符合BFIE 和PKD 的診斷標準。本研究已獲河北省人民醫院倫理委員會批準，所有患者或其家系成員均簽署知情同意書。

1.2 診斷標準

1.2.1 BFIE 診斷標準［3］起病年齡3 ~ 12 個月；有良性嬰兒癲癇家族史；起病前后智力運動發育正常；表現為局灶性發作或局灶性發作繼發全面性發作，可呈叢集性發作（即24 h 內發作≥2 次）；腦電圖背景正常，發作期腦電圖為局灶癇樣放電，發作間期無典型癲癇樣放電；頭顱影像學檢查無異常；排除了低血鈣、低血糖等代謝紊亂導致的驚厥。

1.2.2 PKD 診斷標準［4］發作由運動觸發；發作持續時間短，<1 min；發作時意識清楚，無疼痛感覺；神經系統檢查正常，排除其他器質性疾病；抗癲癇藥物有效；家族史者，多在1 ~ 20 歲起病；若有家族史，發病年齡可放寬。

1.3 方法家系中的先癥者留取靜脈血，提取外周血DNA 進行癲癇基因包二代測序檢查，該癲癇基因包包含603 個癲癇相關致病基因（北京邁基諾醫學檢驗所）。對二代測序發現的可能致病的變異，再對家系成員進一步采用Sanger 測序進行驗證。

1.4 隨訪與4 個家系建立微信聯系，所有家系受累成員均通過我院小兒神經門診或微信隨訪的方法獲取隨訪資料。

2 結果

2.1 家系病例臨床表型及基因型

2.1.1 家系1受累成員3例：先癥者起病年齡4月齡，符合BFIE 的診斷，現3 歲，停藥后隨訪1年無發作，目前未出現PKD 表現，基因型為c.641dupC（p.A214fs），雜合突變，變異來源為先癥者母親；先癥者母親嬰兒期無癲癇發作，16 歲出現PKD 表現；先癥者外祖母嬰兒期表現為BFIE，未予治療，成年后至今未出現PKD 表現。見表1。

2.1.2 家系2受累成員3 例：先癥者起病年齡7月齡，符合BFIE 的診斷，現2 歲6月，停藥后隨訪6 個月無發作，目前未出現PKD 表現，基因型為c.641dupC（p.R217Pfs*8），雜合突變，變異來源為先癥者父親；先癥者父親嬰兒期有BFIE 表現，未用藥后于1 歲左右緩解，青少年期出現PKD 表現；先癥者姐姐于6月齡出現無熱驚厥發作，符合BFIE 表現，未治療，于18月齡左右緩解；9 歲出現PKD 表現。見表1。

2.1.3 家系3受累成員2 例：先癥者起病年齡3月齡，符合BFIE 的診斷，因發作少未予治療，現2歲，已1年余無發作，未出現PKD 表現，基因型為c.140dupC（p.Q49Afs*85），雜合突變，變異來源為先癥者母親；先癥者母親嬰兒期出現BFIE 表現，未治療，約1~2 歲之間發作停止，至今未出現PKD表現。見表1。

2.1.4 家系4受累成員1 例：先癥者起病年齡6月齡，符合BFIE 的診斷，未治療于1 歲后不再發作，至10 歲出現PKD 表現，癥狀逐漸加重，發作持續2年，每天均有發作，有時有舞蹈樣動作，持續時間長達10 余分鐘，嚴重影響學習及生活，患兒有較嚴重的心理壓力，基因型為c.649dupC（p.R217Pfs*8），雜合突變，為自發突變。先癥者父母及弟弟均無突變。見表1。

2.2 治療效果4 個家系中受累成員共9 例，始終未予治療者4 例。BFIE 表型者8 例，6 例未予治療，均于2 歲內緩解，智力運動發育均未受影響；2 例首選左乙拉西坦治療，家系1 先癥者加量至50 mg/（kg·d），每周均有從集性發作1 ~ 2 d，換用奧卡西平20 mg/（kg·d）發作停止，于2 歲停藥，停藥后1年無發作；家系2 先癥者左乙拉西坦加量至40 mg/（kg·d），每周均有從集性發作1~3 d，換用奧卡西平18 mg/（kg·d）發作停止，于2歲停藥，停藥后6 個月無發作。出現PKD 表型者4 例，3 例發作輕微，均因其家系中先癥者發病就診后明確診斷。1 例成年患者不影響生活和工作未用藥；家系1 先癥者母親給予奧卡西平300 mg/d 發作完全控制；家系2 先癥者姐姐給予奧卡西平200 mg/d 后發作明顯減少，加量至300 mg/d 后發作完全控制；1 例自發突變者PKD 表型嚴重，給予奧卡西平200 mg/d幾乎不發作，家屬要求加量至300 mg/d 至今3 個月無任何發作表現（表1）。

表1 4 家系臨床表型和基因型及治療效果Tab.1 Phenotypes，genotypes and theapeutic effects of 4 pedigrees

3 討論

PRRT2 已被證實是陣發性神經系統遺傳譜系疾病的致病基因［1，5］，主要在大腦皮層、基底節、海馬和小腦中表達［6］。PRRT2基因突變絕大多數為雜合突變，國內外文獻報道［2，7-8］熱點突變為c649?650insC 和c.649dupC，最常見的臨床表型為BFIE、PKD 和ICCA，為常染色體顯性遺傳，呈不完全外顯性。此外，約5%的患者表現出其他表型，包括各種陣發性運動障礙、嬰兒驚厥、陣發性斜頸、偏頭痛、偏癱性偏頭痛、發作性共濟失調［9］。極少數PRRT2基因突變為純合突變或復合雜合突變者，其臨床表型并不完全為良性過程，還可表現為智力低下、發育遲緩、孤獨癥譜系障礙等［10］。

PRRT2基因突變相關表型之間不存在基因型?表型對應關系，存在著明顯的表型異質性［11］。攜帶相同PRRT2基因突變的家系成員常表現出不同的表型，如可以單獨導致BFIE 或單獨導致PKD，即使是同一個體的不同年齡段，其表型也可能不同［2］。本研究家系1 中3 例受累者單獨出現了兩種不同的表型，而家系2 中2 例受累者和家系4 的受累者均在不同年齡段出現不同的表型。這表明不同表型的表達亦受其他遺傳或環境因素的影響，這些相關因素還有待進一步研究。遺憾的是，因PRRT2基因突變的表型異質性，不能預測家系1~3 中的先癥者在嬰兒期出現BFIE 的表型之后是否會在青少年期或者成年期出現PKD 表現，應繼續隨訪觀察。家系4 的先癥者為自發突變，其PKD 的臨床表型較家系病例的受累者更為嚴重。

在治療方面，攜帶PRRT2基因突變的患者對藥物療效反應較好，無論是針對BFIE 還是PKD 的治療，絕大多數患者抗癲癇藥物單藥治療即可完全控制發作。但是本研究中2 例BFIE 患兒首選左乙拉西坦治療均未能控制發作，且用藥后發作甚至較前增多，換用奧卡西平后發作很快控制。陳春紅等［8］分析了40 例PRRT2基因突變良性嬰兒癲癇病例，左乙拉西坦作為首選藥物的患兒有不到1/2 仍有發作，換用其他抗癲癇藥物（如丙戊酸鈉、奧卡西平）后發作控制，提示左乙拉西坦療效要低于其他抗癲癇藥。這可能與PRRT2基因突變的致病機制相關。研究表明［5-6］PRRT2 蛋白在突觸前膜與突觸小體相關蛋白（SNAP25）相互作用，參與突觸囊泡融合和神經遞質釋放為其主要的作用機制。另外，PRRT2基因突變亦影響細胞膜上的Na+通道和Ca2+通道，造成細胞膜電位異常，神經元興奮性發生改變，最終致病。意大利的研究團隊［12-13］認為PRRT2 通過負調節Nav1.2/Nav1.6 的活性來控制神經元的興奮性，且PRRT2 蛋白的急性失活可導致Na+/K+ATP 酶在細胞膜上的聚集增加。另外，在神經末梢，PRRT2 蛋白失活可導致突觸囊泡胞外Ca2+敏感性下降［14-15］。而有研究［16］顯示左乙拉西坦能下調谷氨酸引起的細胞內Ca2+釋放，并上調了Na+/K+ATP 酶。這一作用機制與PRRT2 蛋白失活對細胞膜上的Na+通道和Ca2+通道的影響相吻合，此可能為左乙拉西坦治療效果差甚至加重發作的原因。PRRT2基因突變患者的治療應首選離子通道阻滯劑如奧卡西平、卡馬西平、丙戊酸鈉等，而奧卡西平的不良反應明顯低于后兩者，對認知功能無顯著影響［17-18］，且低劑量奧卡西平即可控制發作，故本研究認為奧卡西平可作為PRRT2基因突變患者控制發作性癥狀的首選藥物，這與以往的研究也是一致的［19］。

本研究中的6 例BFIE 患者未經治療，均于2 歲內發作停止。既往的研究也證實PRRT2基因突變患者在嬰兒期出現癲癇發作，并在生后2年內緩解［10］。2021年美國一項最新研究用PRRT2基因突變的小鼠模型確定了三種與年齡相關的臨床表型，從而解釋了各種臨床表型有年齡依賴性的特點［20］。故對于明確PRRT2基因突變的BFIE 患者是否可不給予抗癲癇藥物干預，而等待其自然緩解，還需更多臨床病例的研究探討。

綜上所述，診治神經系統發作性疾病，尤其在有陽性家族史時，可首先進行PRRT2基因篩查，可為明確診斷提供重要證據，更有助于指導此類疾病的治療。PRRT2基因突變病例的治療應避免選用左乙拉西坦，而選用離子通道阻滯劑如奧卡西平即使較低劑量亦能獲得良好的治療效果。由于本研究的病例數較少，因此還有待于總結更多的病例進行大樣本的研究。