灌注指數作為足月兒膿毒性休克患兒血管活性藥物需求預測指標的評估

劉雪琴 張衛星 沈潔 劉玉霞 唐成和

1新鄉市中心醫院，新鄉醫學院第四臨床學院（河南新鄉453000）；2新鄉醫學院第一附屬醫院（河南新鄉453100）

膿毒癥是新生兒期的危重癥，常合并休克，病死率高，我國住院新生兒膿毒癥病死率為10.3%，其中超過20%為低出生體重兒，盡早發現與治療對提高其存活率及改善遠期預后有重要意義［1］。膿毒性休克患者通常采用心率、平均動脈壓、中心靜脈壓等全身血流動力學參數來評估循環功能。休克發生后，全身器官的微循環灌注量不足，進行目標導向治療后，盡管心率、平均動脈壓、中心靜脈壓得到改善，如果微循環灌注持續下降，仍然會出現器官功能衰竭，增加死亡率［2］。一項研究［3］顯示，對成人膿毒性休克患者進行目標導向治療后，外周灌注得到改善，全身灌注與之無明顯相關性。另一項研究［4］顯示以外周灌注為目標進行復蘇可以降低膿毒性休克患者28 d 死亡率。所以，膿毒性休克患者應該以改善微循環為目標。

目前有一些無創監測新生兒血流動力學的方法，如經食道多普勒、超聲心動圖、心電圖、PI 等［5］，其中脈搏血氧儀監測到的PI 是外周組織中脈動血流吸收的光量與非脈動或靜止血流吸收的光量的比例，是對監測部位脈動強度的評估。灌注的改變會改變吸收光量的比例，并在脈搏監測儀中實時反應［6］。PI 反應了周圍血管舒縮張力的變化，能反映外周血流的實時變化，可以連續監測組織灌注，有研究證實連續監測PI 對新生兒和兒童休克的診斷和治療有幫助［7］。

根據目前的診療指南，在充分的液體復蘇后，如果患兒休克仍未糾正，血管活性藥物應該在診斷新生兒膿毒性休克1 h 內應用，以保證組織灌注［8］。最近一項研究確定了在兒童膿毒性休克患兒中血管活性藥物評分與預后之間密切相關［9］。另一項研究［10］證實早期使用血管活性藥物可以降低膿毒性休克患者的死亡率。血管活性藥物應用是新生兒膿毒性休克治療的重要手段，應用與否和時機非常重要，但目前沒有統一標準，如果臨床有很好的客觀指標來指導使用，將很有意義。那么，是否可以用一種簡便的方法預測新生兒膿毒性休克患兒什么時候開始應用血管活性藥物呢？筆者進行了一項前瞻性研究，以檢驗在足月兒膿毒性休克患兒中，PI 是否可以預測血管活性藥物的需要。

1 對象與方法

1.1 研究對象選擇新鄉市中心醫院2018年1月至2020年6月入住NICU 的足月兒膿毒性休克病例，診斷標準依照2014年美國重癥醫學會（ACCM）發布的《兒童和新生兒膿毒性休克血流動力學支持臨床實踐指南》。共納入病例59 例，排除了心源性休克2 例，先天性代謝病1 例，最后納入56 例，根據是否需要使用血管活性藥物分為血管活性藥物組和非血管活性藥物組，需要血管活性藥物的有31 例，不需要使用血管活性藥物的病例有25 例。該研究獲得了醫院倫理委員會的許可（2019?047），并征得了患兒家屬的同意和簽字。

1.2 研究方法所有納入的患兒均使用了廣譜抗生素，根據新生兒膿毒性休克治療標準，進行液體復蘇，以盡早實現目標導向治療：心率、血壓維持在正常水平，毛細血管再充盈時間（CRT）≤2 s。血流動力學目標：中心靜脈壓（CVP）維持在6 ~8 mmHg、平均動脈壓（MAP）≥40 mmHg、中心靜脈血氧飽和度（ScvO2）＞70%。最初快速推注晶體液10 mL/kg，然后繼續輸注晶體液，第1 小時可達到40 mL/kg，直至CVP 達到6 ~ 8 mmHg。如果首次容量復蘇后MAP 持續低于40 mmHg，則予多巴胺、多巴酚丁胺、腎上腺素等血管活性藥物應用，以維持MAP 高于40 mmHg。

觀察對象全部進入閉式暖箱，暖箱溫度、濕度根據出生體重、胎齡、日齡調節，將脈搏血氧儀探頭連接到患兒手指或腳趾末端，待監護儀上波形穩定后記錄PI 值，脈搏血氧儀為Masimo Radical?7 SPO2。最初的液體復蘇（10 mL/kg）后5 min 內（T0）和此后6 h（T6）記錄所有患者的PI、心率、呼吸、體溫、有創動脈血壓、CVP、ScvO2和動脈血氣分析。使用血管活性藥物定義為在最初的液體復蘇之后到入住NICU 24 h 內使用任何血管活性藥物。

1.3 統計學方法應用SPSS 22.0 統計軟件，計量資料正態分布數據用均值±標準差描述，非正態分布數據用M（P25，P75）描述，兩組間比較用獨立樣本t檢驗（正態分布）或Mann?WhitneyU檢驗（非正態分布）。應用受試者工作曲線（ROC）分析PI、動脈血乳酸等預測血管活性藥物需求的敏感性、特異性、截斷點，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料納入56 例患兒，其中15 例患兒死亡，41 例患兒幸存；31 例患兒需要用血管活性藥物，25 例患兒不需要用血管活性藥物；12 例患兒不需要機械通氣，44 例患兒需要機械通氣。膿毒癥患兒最常見的原因依次是肺炎（35.7%）、敗血癥（25.0%）、壞死性小腸結腸炎（17.9%）、化膿性腦膜炎（14.3%）和其他感染（7.1%）。兩組患兒胎齡、性別、白細胞計數、血紅蛋白、BUN、Cr、ALT、AST、CRP 比較差異均無統計學意義（表1）。

表1 患兒一般資料Tab.1 General data of Children ±s

表1 患兒一般資料Tab.1 General data of Children ±s

注：BUN 尿素氮；Cr 肌酐；ALT 谷丙轉氨酶；AST 谷草轉氨酶；CRP C反應蛋白

胎齡（周）性別（男/女）感染來源［例（%）］肺炎敗血癥NEC化膿性腦膜炎其他感染WBC（×109/L）Hb（g/L）BUN（mmol/L）Cr（μmol/L）ALT（U/L）AST（U/L）CRP（mg/L）所有患兒（n=56）39.23±0.16 33/23 20（35.7）14（25.0）10（17.9）8（14.3）4（7.1）22.69±0.45 159.41±1.97 4.15±0.13 50.20±0.56 27.98±0.88 28.66±1.02 57.63±2.37血管活性藥物組（n=31）39.15±1.21 18/13 11（35.5）10（32.3）3（9.7）5（16.0）2（6.5）22.64±3.24 157.00±13.07 4.11±0.95 50.38±4.22 27.81±6.93 28.74±8.27 57.22±19.83非血管活性藥物組（n=25）39.65±1.02 15/10 9（36.0）4（16.0）7（28.0）3（12.0）2（8.0）22.74±3.89 161.76±16.63 4.21±0.95 49.98±4.13 28.20±6.23 28.56±6.88 58.15±15.10 P 值0.612 0.886 0.912 0.290 0.702 0.722 0.826 0.930 0.847

2.2 T0 和T6 時血管活性藥物組和非血管活性藥物組各項指標比較研究中，所有患兒均成功監測到了PI 值。兩組患兒間心率、呼吸、體溫、CVP無明顯差異，非血管活性藥物組MAP 基線水平明顯比血管活性藥物組高，兩組患兒之間ScVO2、PaCO2、PaO2、SaO2均無明顯差異。血管活性藥物組動脈血乳酸水平基線顯著高于非血管活性藥物，PI 值基線血管活性藥物組明顯低于非血管活性藥物組。從T0 到T6 需要血管活性藥物的患兒PI 值明顯降低，而且明顯大于不需要血管活性藥物的患兒（表2-3）。

表2 兩組患兒容量復蘇后5 min 內（T0）各項指標的比較Tab.2 Comparison of various indicators（T0）within 5 minutes after volume recovery in the two groups ±s

表2 兩組患兒容量復蘇后5 min 內（T0）各項指標的比較Tab.2 Comparison of various indicators（T0）within 5 minutes after volume recovery in the two groups ±s

注：MAP，平均動脈壓；CVP，中心靜脈壓；Lac，動脈血乳酸；ScVO2：中心靜脈血氧飽和度；PaO2，動脈氧分壓；PaCO2，動脈二氧化碳分壓；SaO2，動脈血氧飽和度。

心率（次/min）呼吸（次/min）體溫［M（P25，P75），℃］MAP［M（P25，P75），mmHg］CVP（mmHg）PI［M（P25，P75）］Lac［M（P25，P75），mmol/L］ScVO2（%）PaO2（mmHg）PaCO2（mmHg）SaO2［M（P25，P75），%］升壓藥組（n=31）175±9 70±7 38.4（37.5，38.8）32（28，35）5.3±0.8 0.21（0.16，0.23）9.2（7.6，13.7）61.2±4.5 85.6±15.4 40.7±5.3 97.6（96.6，99.1）非升壓藥組（n=25）167±10 67±6 38.2（37.6，38.7）42（40.5，45）5.5±0.9 0.93（0.55，1.14）6.5（4.9，7.1）60.6±3.6 89.4±9.5 40.0±3.9 97.9（96.8，98.9）P 值0.731 0.151 0.559<0.001 0.483<0.001<0.001 0.13 0.289 0.565 0.77

2.3 PI作為血管活性藥物需求的預測因子表4列出了PI、動脈血乳酸、ScVO2的ROC 曲線下面積、臨界值、敏感性和特異性。PI 和動脈血乳酸是能夠預測初始復蘇過程中血管活性藥物需求的灌注變量。以PI 的數值反映血管活性藥物需求，構建新生兒ROC 曲線，Youden 指數最大對應的值作為cut off 值。當以PI 數值等于0.28 作為臨界點時，預測患兒血管活性藥物需求的敏感性為90.3%，特異性為96%，AUC 為0.96（95%CI：0.91～1.00，P<0.001，圖1）。以動脈血乳酸的數值反映血管活性藥物需求，構建新生兒ROC 曲線，當以動脈血乳酸數值等于5.45 作為臨界點時，預測患兒血管活性藥物需求的敏感性為74.2%，特異性為92%，AUC 為0.89（95%CI：0.81～0.97，P<0.001，圖2）。ScVO2、CVP不能作為預測血管活性藥物需求的指標。

表4 ROC 曲線下面積預測升壓藥需求能力的比較Tab.4 Comparison of the area prediction of the booster drug demand capacity under the ROC curve

圖1 PI 預測升壓藥需求的ROC 曲線分析Fig.1 ROC curve analysis of PI predicting booster drug demand

圖2 Lac 預測升壓藥需求的ROC 曲線分析Fig.2 ROC curve analysis of Lac predicting booster drug demand

3 討論

早期診斷和治療新生兒膿毒性休克可以改善新生兒預后，確診后第1小時的復蘇治療至關重要，其中血管活性藥物的使用時機非常重要。國內外對早期發現新生兒膿毒性休克相關方面的研究較多，如一項國內研究［11］證實無創心排量監測系統USCOM可以動態監測新生兒血流動力學變化，有助于新生兒休克的診斷；國外一項研究［12］證實繼發性感染性休克的早產兒抗利尿激素水平在休克發生前有明顯的降低，低抗利尿激素水平與早產兒敗血癥休克進展獨立相關。有研究證實［13-14］腎上腺素和多巴胺作為一線血管活性藥物在新生兒感染性休克治療中具有相當的有效性和安全性。但是血管活性藥物應用的時機國內外相關研究很少。

本項研究發現低PI 是判斷足月兒膿毒性休克患兒血管活性藥物需求的良好指標，在早期液體復蘇期間PI 為0.28 預測這些患兒使用血管活性藥物的敏感性為90.3%，特異性為96%。PI 是動脈血容量脈動成分變化與動、靜脈血容量非脈動成分變化之間的比率，這些變化是不同條件下動、靜脈壁肌肉張力的變化引起的［15］。在膿毒性休克患兒全身血流減少時，交感神經系統被激活，引起皮膚血管床的血管收縮，使血液流向重要器官［16］。周圍灌注不足時，PI 的脈動成分減少，而非脈動成分保持不變，導致這些患兒的PI 值明顯降低。輸注升壓藥后PI 的降低反映出由于血管張力的增加，PI 脈動成分的降低更多。交感神經系統誘導的血管緊張度增加與PI 值降低之間的關系目前未見有研究報道過。但是有研究報道，PI 是硬膜外麻醉后交感神經切除術成功的敏感指標［17-18］。本研究數據提示動脈血乳酸水平是另一個預測血管活性藥物需求的重要指標，膿毒癥患兒的動脈血乳酸水平為5.45 mmol/L 時，可預測血管活性藥物的需求，敏感性為74.2%，特異性為92%。乳酸常用作嚴重膿毒癥和膿毒性休克時組織灌注不足的標志物［19-20］，一項研究［21］顯示在兒童膿毒性休克中初

始動脈乳酸水平與24 h 內使用血管活性藥物有關。ScVO2、CVP 均不能作為膿毒性休克患兒預測血管活性藥物需求的指標，這表明在這方面外周灌注指數PI 優于中心灌注指數。

表3 兩組患兒容量復蘇后6 h（T6）各項指標的比較Tab.3 Comparison of the 6 hours（T6）indicators after volume recovery in the two groups ±s

表3 兩組患兒容量復蘇后6 h（T6）各項指標的比較Tab.3 Comparison of the 6 hours（T6）indicators after volume recovery in the two groups ±s

注：MAP，平均動脈壓；CVP，中心靜脈壓；Lac，動脈血乳酸；ScVO2，中心靜脈血氧飽和度；PaO2，動脈氧分壓；PaCO2，動脈二氧化碳分壓；SaO2，動脈血氧飽和度。

心率（次/min）呼吸（次/min）體溫［M（P25，P75），℃］MAP［M（P25，P75），mmHg］CVP（mmHg）PI［M（P25，P75）］Lac［M（P25，P75），mmol/L］ScVO2（%）PaO2（mmHg）PaCO2（mmHg）SaO2［M（P25，P75），%］升壓藥組（n=31）165±9 70±6 37.6（37.3，38）38（37，42）6.3±0.8 0.18（0.15，0.21）5.0（3.3，7.0）56.1±4.1 81.3±13.6 43.1±3.2 97.7（96.6，98.5）非升壓藥組（n=25）163±9 69±4 37.8（37.3，38.1）40（38，42）6.4±0.8 0.98（0.91，1.1）2.2（1.9，2.5）57.7±2.6 84.7±8.9 42.4±3.6 97.7（97.0，98.6）P 值0.488 0.444 0.407 0.463 0.704 0.000 0.000 0.108 0.287 0.456 0.137

國內很少有文獻涉及如何預測膿毒性休克患兒使用血管活性藥物，國外一項研究［22］將休克指數用于預測成人膿毒性休克血管活性藥物的使用，認為休克指數是成人膿毒性休克患者液體復蘇失敗使用血管活性藥物的可靠篩選工具。RASMY 等［23］評估了PI 在預測成人膿毒癥患者早期復蘇過程中升壓藥需求的作用，數據顯示PI預測成人膿毒癥患者升壓藥需求的臨界值為0.3，靈敏度100%，特異性93%；動脈血乳酸預測成人膿毒癥患者升壓藥需求的臨界值為1.8 mg/dL，靈敏度82%，特異性80%，其他灌注變量（包括ScVO2、CVP、Pv?aCO2等）不能預測升壓藥的需求。這項研究還提示PI 和動脈血乳酸能夠以不同的敏感性和特異性預測成人膿毒癥患者的28 d 死亡率。新生兒膿毒癥患兒國內外未見類似的研究。本研究結論與RASMY 的研究一樣，認為PI 和動脈血乳酸水平可以預測膿毒癥患者初始液體復蘇中升壓藥的需求。

當選擇特定疾病診斷或治療為目的的工具時，有必要在成本、可用性和侵襲性方面考慮有效性和實用性之間的平衡。PI 是一種經濟、有效、無創的監測外周灌注的方法，適合常規用于膿毒性休克患兒的監測。本研究證實PI 為0.28 時可以預測足月兒膿毒性休克早期復蘇期間對血管活性藥物的需求。但是該項研究是單中心的，患兒數量有限，有必要進行大型多中心研究以進一步證實。另外此研究是對所有應用血管活性藥物的病例進行的，因血管活性藥物有多種，不同血管活性藥物作用靶點不同，有必要對不同血管活性藥物進一步進行研究。