依折麥布聯合阿托伐他汀治療對伴顱內動脈粥樣硬化輕型卒中患者療效和安全性

曹志勇 陸珍輝 郭嘯鳴 朱向陽

南通大學第二附屬醫院神經內科（江蘇南通226000）

顱內動脈粥樣硬化（intracranial atherosclero?sis，ICA）是導致缺血性腦卒中的主要危險因素，而在我國ICA所致腦卒中比率為40%～50%［1］，隨著高分辨率磁共振管壁成像（high resolution magnetic resonance vessel wall imaging，HRMR?VWI）技術的應用，越來越多被認為是腦小血管病或隱匿性卒中的病因確認為ICA 所致［2-3］。輕型缺血性腦卒中（mild ischemic stroke，MIS）是指初始癥狀輕微、致殘性較低的一類腦梗死，其評估標準定義為NIHSS評分≤3 分或5 分［4］。然而研究發現部分MIS 患者中可出現早期的癥狀，且存在較高的短期復發率，常導致患者的致死、致殘率增高，增加患者家庭以及社會的負擔［5-6］。如何針對ICA 所致MIS 的患者進行有效干預，減少復發率，一直是臨床研究的重點。因此，本研究應用依折麥布聯合阿托伐他汀治療伴ICA 的MIS 患者，對其短期預后和復發情況進行研究，并通過HRMR?VWI 觀察動脈粥樣硬化斑塊的負荷在干預前后的改變，為臨床治療提供進一步的決策方案。目前國內外未檢索到相關報道。

1 資料與方法

1.1 研究對象納入2017年1月至2019年12月在南通大學第二附屬醫院神經內科治療伴ICA 的MIS 患者212 例。收集患者的人口統計學資料（年齡、性別）、血管疾病危險因素［高血壓病、糖尿病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、脂代謝紊亂、腦梗死或短暫性腦缺血發作（TIA）］、基線的NIHSS 評分、改良Rankin 量表（modified rankin scale，mRS）評分、實驗室指標（總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、同型半胱氨酸、空腹血糖、肌酐、尿素氮等）等資料；應用HRMR?VWI 檢查責任血管斑塊負荷。根據不同治療方案將患者分為治療組74 例和對照組138 例，流程見圖1。

圖1 研究對象納入及排除流程圖Fig.1 Schematic description of the patient selection process

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》對于急性缺血性腦卒中的診斷標準［7］；NIHSS ≤5分，符合MIS定義；年齡50~80歲；結合頭顱MR 及HRMR?VWI 檢查，根據TOAST 分型，明確為累及顱內大動脈由ICA 所致MIS，存在明確的責任血管動脈粥樣硬化斑塊；治療前未服用降脂或穩定斑塊藥物；能配合完成90、180 d 和12 個月的隨訪。

1.2.2 排除標準不能規律服用藥物，不能按時參加隨訪；伴有≥50%的近端頸動脈狹窄；有嚴重心臟、呼吸疾病；有嚴重肝臟、腎臟疾病及既往轉氨酶異常；有腫瘤及血液系統疾病；出現顱內梗死出血轉化；存在心房顫動，且考慮心源性卒中；不明原因卒中或其他原因所致卒中；考慮卒中模擬病。

1.3 治療方法治療組：入院第1 天起依折麥布（商品名益適純，杭州默沙東制藥有限公司）10 mg聯合阿托伐他汀（商品名立普妥，輝瑞制藥有限公司）20 mg，每日1 次口服，連續服用3 個月，后改為阿托伐他汀20 mg 服用，每日1 次。用藥期間監測轉氨酶。對照組：入院第1 天起阿托伐他汀20 mg，每日1 次口服，連續服用。用藥期間監測轉氨酶。

1.4 隨訪所有患者出院后第90 天、第180 天、第12 個月接受隨訪。第90 天應用mRS 量表評估患者的預后情況；第180 天復查血清低密度脂蛋白膽固醇水平和HRMR?VWI，評估治療后斑塊負荷。終點事件為患者出現缺血性腦卒中復發的情況，不能耐受而停藥和（或）死亡事件的出現。

1.5 安全性評價指標評估治療期間出現的任何與藥物相關的副作用，如頭痛、過敏、肌痛、轉氨酶升高、消化道癥狀、腦出血等情況。

1.6 統計學方法應用SPSS 22.0 統計學分析，符合正態分布的連續性定量資料采用（）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料以例數和百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗。P< 0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 人口統計學和基線特征比較治療組和對照組在人口統計學、危險因素、實驗室指標、基線NIHSS 評分、基線血壓等方面比較差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組患者基線資料的比較Tab.1 Baseline data of two groups of patients ±s

表1 兩組患者基線資料的比較Tab.1 Baseline data of two groups of patients ±s

項目人口統計學年齡（歲）男性［例（%）］吸煙［例（%）］飲酒［例（%）］血管疾病危險因素高血壓［例（%）］糖尿病［例（%）］脂代謝紊亂［例（%）］冠狀動脈粥樣硬化性心臟病［例（%）］既往腦梗死或TIA［例（%）］基線NIHSS基線血壓（mmHg）收縮壓舒張壓基線實驗室指標空腹血糖（mmol/L）總膽固醇（mmol/L）甘油三酯（mmol/L）高密度脂蛋白膽固醇（mmol/L）低密度脂蛋白膽固醇（mmol/L）同型半胱氨酸（μmol/L）肌酐（μmoI/L）尿素氮（mmol/L）高分辨率磁共振管壁成像斑塊負荷（%）治療組64.38±11.34 45（60.8）13（17.6）9（12.2）56（75.7）17（23.0）23（31.1）11（14.9）7（9.5）3.87±1.09 145.76±21.13 85.19±10.62 6.14±2.57 3.96±1.09 1.54±0.78 1.15±0.36 2.46±0.74 15.762±1.464 67.83±14.67 5.56±2.82 74.05±4.92對照組66.46±12.23 82（59.4）25（18.1）17（12.3）99（71.7）29（21.0）46（33.3）19（13.8）14（11.6）3.92±0.96 147.69±22.56 86.78±14.71 6.58±2.03 4.11±0.87 1.47±0.86 1.16±0.25 2.26±0.75 18.638±2.072 76.25±33.98 5.50±1.80 72.08±6.17 t/χ2值0.675 0.039 0.010 0.001 0.378 0.108 0.111 0.047 0.025 0.567 0.258 0.627 0.215 0.602 0.432 0.468 0.396 2.452-1.304 0.122-1.681 P 值0.487 0.844 0.921 0.974 0.539 0.742 0.739 0.828 0.874 0.472 0.709 0.552 0.814 0.531 0.674 0.550 0.682 0.204 0.212 0.181 0.321

2.2 兩組治療90 d 預后比較治療組和對照組在治療90 d 后，應用mRS 量表評估患者的預后情況，兩組預后不良率差異無統計學意義（P>0.05），見表2。分布情況，見圖2。

圖2 治療組和對照組患者發病后90 d mRS 量表評分分布比較Fig.2 Distribution of modified Rankin Scale score at 90 days

表2 兩組90 d 后臨床預后情況比較Tab.2 Comparison of treatment effect after 90 days treatment of two groups例（%）

2.3 兩組治療180 d 斑塊負荷比較治療組和對照組治療180 d，HRMR?VWI 檢查斑塊負荷，治療組斑塊負荷低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），見表3、圖3。

圖3 治療組治療前后MR 影像比較Fig.3 Comparison of MR images before and after treatment in a 51 year old male patient

表3 兩組治療后180 d 顱內動脈粥樣斑塊負荷情況比較Tab.3 Comparison of intracranial atherosclerosis plaques after 180 days treatment of two groups ±s

表3 兩組治療后180 d 顱內動脈粥樣斑塊負荷情況比較Tab.3 Comparison of intracranial atherosclerosis plaques after 180 days treatment of two groups ±s

治療前斑塊負荷（%）治療180 d后斑塊負荷（%）t值P值治療組74.05±4.92 62.12±7.37 6.648 0.015對照組72.08±6.17 68.07±5.45 2.561 0.224 t值-1.681-5.072 P值0.321<0.001

2.4 兩組治療180 d 低密度脂蛋白膽固醇比較治療組和對照組治療180 d 血脂分析檢查，治療組低密度脂蛋白膽固醇水平低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），見表4。

表4 兩組治療后180 d 低密度脂蛋白膽固醇比較Tab.4 Comparison of low?density lipoprotein cholesterol after 180 days treatment of two groups ±s

表4 兩組治療后180 d 低密度脂蛋白膽固醇比較Tab.4 Comparison of low?density lipoprotein cholesterol after 180 days treatment of two groups ±s

治療前低密度脂蛋白膽固醇（mmol/L）治療180 d 后低密度脂蛋白膽固醇（mmol/L）t 值P 值治療組2.46 ± 0.74 2.08 ± 0.59 3.087 0.003對照組2.26 ± 0.75 2.15 ± 0.65 1.460 0.243 t 值0.396-0.884 P 值0.682 0.037

2.5 兩組治療12 個月缺血性腦卒中復發比較治療12 個月內治療組發生腦卒中2 例，復發率2.7%；對照組發生腦卒中17 例，復發率12.3%。治療組復發率明顯低于對照組，差異有統計學意義（χ2=5.459，P=0.019）。

2.6 不良反應治療組發生轉氨酶輕度升高1例，停藥1 周后復查恢復正常；頭痛2 例，肌痛1 例，均未做特殊處理癥狀恢復；對照組發生轉氨酶升高0例；頭痛1 例，肌痛1 例，腹脹1 例，均未做特殊處理癥狀恢復。治療組死亡1 例，死因為腦出血，對照組死亡1 例，其死因為急性冠脈綜合征。

3 討論

MIS 在缺血性腦卒中的患者較為常見，約占50%左右，由于癥狀輕、預后好的特點，常使患者及臨床醫生對其重視不夠［8］。在MIS 中仍有近1/3的患者存在持續性神經功能缺損，并且有12%～28%的卒中復發率［9-10］，易于復發的病因與導致首次腦梗死的病因相似，包括高血壓、高血脂、脂代謝紊亂、動脈粥樣硬化、吸煙等。研究發現ICA 是MIS 的重要病因之一，既往常規MRA 檢查由于無法識別較小的ICA 斑塊，常將病因歸因于小動脈或不明原因。隨著HRMR?VWI 技術的應用，更多的MIS 患者發現存在ICA 的證據，而動脈粥樣硬化斑塊負荷也被認為與缺血性腦卒中的復發獨立相關。在伴有ICA 狹窄或閉塞的腦梗死患者中有很多表現為MIS，其原因可能有以下幾種：（1）由于ICA 是一個逐漸形成的過程，通過顱內側支循環開放，減少了癥狀的加重［11］。（2）發病初期腦血管的儲備能力尚能代償局部的腦組織，使得腦缺血的表現較為輕微［12］。但仍有11%的MIS 患者會發生早期的神經功能惡化［13］，并且極易出現短期內的腦卒中復發事件，因此對于MIS 的早期干預和遠期的預后值得進一步關注。

針對ICA 的有效治療是對病因的干預，抑制動脈粥樣硬化的發展，防止動脈粥樣硬化斑塊的形成、增大和破潰，減少卒中事件的發生［14］。既往研究已經證實他汀類藥物對于穩定動脈粥樣硬化斑塊的安全性和有效性，可以降低低密度脂蛋白膽固醇，并能進一步穩定易損斑塊，減少斑塊進展所致的血管狹窄，并能減少斑塊的破裂出血［15-17］。阿托伐他汀是目前最經典的降低膽固醇藥物，然而由于亞洲人群不適合大劑量他汀類藥物應用，部分患者會出現轉氨酶異常、橫紋肌溶解、胃腸道反應等副作用，導致患者的依從性受到影響。在臨床實踐中，也存在長期口服他汀藥物而低密度脂蛋白膽固醇不能達標的患者出現卒中復發的情況［18］。依折麥布作為膽固醇吸收抑制劑，其肝腎功能損害發生率低，可以單獨服用，也可以與中等程度的他汀類藥物聯合應用［19］。依折麥布最初是作為治療高膽固醇血癥的藥物應用于臨床，其作用機制主要是通過抑制小腸中的膽固醇轉運蛋白的運轉而減少膽固醇的吸收，降低低密度脂蛋白膽固醇［20-21］。由于依折麥布和他汀類藥物對于降低膽固醇存在不同的作用機制，近年來的研究發現，在冠心病患者中，依折麥布聯合他汀類藥物可用于冠狀動脈粥樣硬化斑塊的穩定和預防［22-23］。雖然被多個心臟疾病相關指南推薦應用，但目前依折麥布聯合阿托伐他汀聯合應用在ICA 所致的缺血性腦卒中方面的研究較少，其安全性和有效性值得進一步研究。

本研究針對ICA 所致MIS 患者進行干預，并應用HRMR?VWI 對干預前后的動脈粥樣硬化斑塊負荷進行對比，更為直觀評估治療的有效性。對所有患者進行1年的隨訪，評估不同干預的卒中復發率。通過分析患者的臨床資料，收集患者90 d 的預后情況和1年內復發的情況，結果顯示在治療90 d 后的預后評估中，聯合應用依折麥布和阿托伐他汀的治療組與單獨應用阿托伐他汀的對照組差異無統計學意義（P> 0.05）。治療組在治療期間的轉氨酶異常發生率與對照組比較差異無統計學意義（P> 0.05）。治療組干預后的低密度脂蛋白膽固醇水平和斑塊負荷低于干預前，差異有統計學意義（P<0.05）。在為期12 個月的隨訪中，治療組復發5 例，對照組復發17 例，兩組復發率（2.7%vs.12.3%），差異有統計學意義（P< 0.05），其中標準治療對照組的復發率高于MYRIAD 研究中1年內在責任動脈區域內8.8%的卒中復發率［24］，原因可能是亞洲人群ICA 發生率高于基于白種人MYRIAD 研究。本研究創新點在于基于常規他汀類治療基礎上給予依折麥布，通過減少膽固醇的吸收、降低低密度脂蛋白膽固醇、抑制動脈粥樣硬化斑塊的發展、減少斑塊的負荷，研究證實依折麥布聯合阿托伐他汀干預在伴有ICA 的MIS 患者中的有效性和安全性，并可以減少患者1年內的復發率。本研究的設計基于考慮ICA 的負擔是缺血性腦卒中復發的主要危險因素，結合依折麥布和他汀類藥物不同的作用靶點，利用兩者的協同作用，尋找到更適宜中國人群的防治方案，以更好地對ICA 的發展進行針對性干預，減少腦卒中復發率。然而本研究為單中心研究，且存在隨訪周期短、樣本量小，入組患者僅納入考慮存在ICA 的患者，未對ICA 的程度以及非MIS 患者進一步分析等，不可避免存在一定的偏倚，因此需在隨后的研究中進一步增加多中心資料，并延長隨訪的時間。

綜上所述，依折麥布聯合阿托伐他汀干預伴有ICA 的MIS 是一種安全有效的干預手段，可以有效改善患者預后，并且對于減少患者復發率有著積極的作用，值得進一步研究觀察其臨床應用價值。