中醫藥治療藥物性肝損傷的現狀與思考*

吳佳栩 江 鋒 薛 婧

1.北京中醫藥大學第一臨床醫學院 (北京， 100700) 2.北京中醫藥大學東直門醫院消化科

藥物性肝損傷(DILI)是指由各類處方或非處方的化學藥物、傳統中藥、天然藥、生物制劑、保健品、替代補充劑及其代謝產物乃至輔料等引起的肝損傷[1]。西方國家DILI的發病率在一般人群中為1/10萬～20/10萬。2019年中國大陸的DILI臨床回顧性研究顯示，普通人群的年發病率估計為23.80/10萬，由于分析僅納入住院患者，因此實際發病率可能更高[2]。DILI臨床表現不一，輕者表現為無癥狀性轉氨酶升高，部分患者呈急性肝炎表現，嚴重者可發生肝衰竭而死亡，由于其臨床表現多樣，客觀診斷及特異性治療方法缺乏等，被認為是消化病學家面臨的最具挑戰性的疾病之一[3]。因此，尋找更加安全有效的治療方法，是當前DILI治療研究領域的重點與難點。

目前，DILI仍以對癥治療為主，抗炎保肝藥物的使用有進一步加重肝臟負擔的風險，免疫機制介導的DILI采用激素治療需充分權衡獲益與風險比[4]。近年來，中醫藥治療DILI研究取得了一定的成果，顯示中醫藥能夠調節免疫、減輕肝臟炎癥、改善臨床癥狀，具有多層次、多靶點、多途徑的整體調控作用。但隨著中草藥在世界范圍內的廣泛使用，中草藥相關藥物性肝損傷(HILI)報道呈升高趨勢，對中醫藥治療DILI的爭議逐漸凸顯。有鑒于此，筆者從理論研究、臨床研究及基礎研究三個方面對中醫藥治療DILI進行了全面分析與思考，以期為有效發揮中醫藥治療DILI的作用提供有益參考。

1 中醫藥治療藥物性肝損傷的現狀

1.1 理論研究 傳統中醫學沒有“藥物性肝損傷”的病名記載，根據臨床癥狀的不同，一般將其歸于“黃疸”“脅痛”“積聚”“肝著”等范疇。當前中醫對于DILI的認識主要包括三大方面：其一，基于中醫學理論針對“黃疸”“脅痛”“肝著”等疾病的辨證施治。如王國瑋將DILI重癥以中醫“黃疸”范疇治之[5]，認為黃疸色晦滯者為陰，屬脾病；色鮮明者為陽，屬胃病，不嗜食之“黃疸”為陰黃，已食如饑者之“胃疸”為陽黃，以茵陳蒿湯為主方辨證加減，臨床注重多法合參，在臨床觀察中具有較好的療效。李鳧堅則以“黃疸”、“脅痛”辨證治療抗結核藥物性肝損傷，以肝脾失和、肝郁氣滯兼濕熱內蘊為病機，治療以疏肝健脾解郁、清化濕熱為法，具有良好的療效[6]。肖小河等[7]制定的中草藥相關肝損傷(HILI)臨床診療指南，指出HILI中醫辨證分型目前尚無統一標準，臨床應參照《中醫內科學》中“黃疸”、“脅痛”、“積聚”等病癥辨證施治。

其二，基于名醫名家臨證經驗的辨證施治。各醫家治療DILI時多強調“治未病”理論的指導作用，注重調和肝脾，在培土建中的同時，根據原發病類型的不同，兼以養陰柔肝或苦寒瀉肝等。尹常健在運用中醫藥治療DILI時遵循整體觀與辨證論治的原則，強調未病先防、既病防變的治未病理念[8]，本病虛實夾雜，當以扶正祛邪為治療原則，并結合肝膽的生理特點，治以疏肝健脾、行氣活血、清熱解毒。常占杰提出益脾養肝法治療DILI，以脾胃虛弱為辨證中心[9]，注重脾胃陽氣，時時顧護胃氣，深刻地體現了“見肝之病，知肝傳脾”的指導作用。路振宇等[10]認為抗肺結核合并真菌感染藥物所致肝損傷以肝、脾、肺氣血虧虛為本，疫毒、濕熱、氣滯、血瘀為標，從疏肝、健脾、清肺入手，擬定百丹疏肝方，發現其在一定程度上可以改善肝功能，有效控制原發病的進展，為進一步的抗結核、抗真菌治療打下基礎，臨床療效顯著。其三，基于近年來創新性提出的“藥物毒”、“藥疸”等理論的辨證施治。近年來“藥物毒”、“藥疸”等病名的提出，創新和豐富了DILI的臨床理論，從病因病機學等方面將DILI的臨床發病機理更加合理化，認為“藥物”作為致病因素，在DILI的發生發展過程中具有重要作用，針對本病的致病邪氣——“藥毒”，從臨床實踐出發更加重視“扶正祛邪”的治療大法。趙文霞認為藥毒侵犯為本病的直接病因[11]，肝陰不足為病機之關鍵，濕熱、痰濁、血瘀為病理產物，治宜養血柔肝，注重標本同治，以柔克剛，兼顧肝體陰而用陽的生理特性，扶正祛邪。鐘森認為DILI由化學藥物直接損傷肝臟所致[12]，其病因、病機、辨證、治療都有別于傳統黃疸分類，因此提出了“藥疸”的新概念，認為其治療應以驅邪兼顧扶正為原則，具體治法為通腑瀉濁、利濕退黃、活血消腫、柔肝健脾。

1.2 臨床研究 隨機對照試驗(RCT)是臨床研究方法的“金標準”。筆者通過匯總分析注冊于中國臨床試驗注冊中心(ChiCTR)和美國臨床試驗注冊中心(ClinicalTrials.gov)的肝損傷臨床試驗資料發現，肝損傷臨床試驗注冊數量呈上升趨勢，研究對象以DILI患者為主[13]，以抗結核藥物性肝損傷研究最多見，化療藥物性肝損傷、中草藥相關性肝損傷、抗生素相關性肝損傷、抗甲狀腺藥物性肝損傷等研究也逐漸增多。中醫藥干預措施中，中成藥占比最高，包括甘草酸制劑、水飛薊制劑、六味五靈片、五酯膠囊、護肝片等。研究表明[14，15]，中成藥在增效減毒的同時，改善了肝臟生化指標，具有良好的臨床療效及廣闊的研究前景。顧瑾等[16]采用隨機多中心的臨床研究評價水飛薊賓對抗結核藥物性肝損傷的臨床療效和安全性，研究共納入568例初治肺結核病患者，研究中心涉及全國11家單位，臨床研究質量較高。顯示出中藥提取物水飛薊賓保肝護肝的良好作用。

真實世界研究起源于實用性的臨床試驗，可以更加客觀真實地反映中醫診療的特點，同時一定程度上避免了RCT研究設計原則使外部真實性較差的弊端，真實世界證據已對臨床實踐、醫療衛生決策等領域產生廣泛而深遠的影響[17，18]。近年來，中藥復方制劑治療DILI的臨床觀察研究很多，主要為經方加減、名家經驗及專方專藥，可分為清熱利濕、疏肝健脾、活血化瘀及扶正祛瘀四大類。清熱祛濕類以茵陳蒿湯為主要代表方劑，具有泄熱、利濕、退黃之功，切中病機，對“黃疸”的治療有較好的臨床療效，能明顯降低DILI患者血清丙氨酸氨基轉移酶(ALT)和天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)水平，改善黃疸、乏力、納差等臨床癥狀。疏肝健脾類以逍遙散加減應用廣泛，臨床療效明確，且在一定程度上可以提高原發病的治愈率。活血化瘀以及扶正祛瘀類主要用于DILI疾病后期，肝郁脾虛，瘀血內停，主要表現為黃疸、面色晦暗等，慢性DILI可見肝臟腫大、肝掌、蜘蛛痣等體征，臨床多在清熱利濕、利膽退黃的基礎上輔以益氣活血化瘀之品，切中病機，在肝損傷臨床方面具有一定的指導意義。

1.3 基礎研究 隨著現代科技迅速發展，各種質譜聯用技術、生物信息學等技術的應用，中醫藥治療DILI的基礎研究不斷深入，已逐漸由整體動物模型研究向細胞、分子水平發展。現階段中醫藥治療DILI的基礎研究主要集中于單味中藥、中藥復方、中成藥及中藥制劑等方面。

單味中藥治療DILI活性成分的相關藥理學研究已取得較多成果，相關活性已轉化成部分中成藥及中藥制劑，廣泛應用于臨床。目前已經用于臨床的中藥活性成分包括甘草酸、水飛薊賓、多糖類等，其它許多中藥活性成分包括環烯醚萜類、黃酮苷類、生物堿類，也已經證明具有確切的保護肝細胞作用，有待進一步開發應用。中藥活性成分對肝損傷具有潛在的治療作用，現階段認為其有效機制主要在于調節炎癥、氧化應激，調控轉錄因子及信號通路等，改善微循環，保護肝細胞、降低肝酶，促進損傷肝細胞的修復[19，20]。

近年來，在分子機制研究的基礎上，進一步探討了中醫藥干預DILI的靶點。王玉琳等[21]研究顯示，肝細胞線粒體是藥物肝損傷的重要靶標，中藥含有豐富的活性成分，可以從多方面對線粒體起調節作用，可利用線粒體自噬來清除受損線粒體。付冉等[22]研究發現，孕烷X受體(PXR)及其下游基因的失調可能導致藥物的治療效果下降和/或藥物肝毒性增加，以PXR為靶點進行中藥活性成分篩選，可顯著降低PXR誘導的DILI發生的風險，同時進一步以PXR作為防治DILI的潛在靶點進行中醫藥治療干預設計具有重要意義。

中藥復方治療DILI的基礎研究不斷深入，治療所涉及到的肝損傷類型不斷擴展，涉及抗結核藥物性肝損傷、化療藥物性肝損傷、抗甲狀腺藥物性肝損傷、抗精神病藥物性肝損傷等。近年來開展了一系列針對疑難疾病治療過程出現的DILI的高質量基礎性研究，如郭婭婭等[23]對鱉甲煎丸治療高效抗逆轉錄病毒療法(HARRT)后肝損傷進行了大量的臨床觀察及實驗研究，發現鱉甲煎丸降低了脾指數，有效降低肝門靜脈壓，改善肝微循環，降低ALT，有效促進肝細胞再生修復；張磊等[24]通過比較銀屑病DILI組、病例對照組及健康組之間外周血嗜酸性粒細胞比例和群落參數的差異認為嗜酸性粒細胞群落參數在中藥治療銀屑病DILI監測中具有一定的指導作用。

2 關于中醫藥治療藥物性肝損傷的思考

2.1 正確認識HILI與中醫藥治療DILI的作用 隨著中醫藥在世界范圍的接受度和認可度逐漸提升，HILI的報道也呈升高趨勢。因果關系評價雖作為鑒定中藥誘導肝損傷的重要標準，但其性能受到草藥資源鑒定不準確、病例數據不完整、使用期限說明和肝功能評價缺乏等諸多因素的限制[25]，導致中醫藥治療DILI的作用受到一定爭議。

中藥安全性的問題在一定程度上成為阻礙中醫藥發展的重要原因，但我們不能過分地為現代醫學所拘泥。盲目排斥中醫在DILI治療中的作用，以及過分崇拜或者夸大中藥治療肝損傷的作用都缺乏科學性，應該合理看待中草藥肝毒性的問題。需要摒棄中醫藥絕對安全及部分中藥絕對性致肝損傷的“全或無”觀念，客觀評判中藥源性肝損傷的總體形勢[26]。不能把中醫藥與中草藥的概念混淆，中醫藥有其系統的理論體系，是在中醫藥理論指導下的辨證立法、組方用藥(包括中成藥)，有較為完整的配伍理論。

《素問·六元正紀大論》“有故無殞”理論在中藥安全性評價中具有重要的指導意義?！坝泄薀o殞”的原則最初用于孕婦患大積大聚之病，但現代臨床上逐步拓寬了其指導范圍，認為疾病只要辨證準確，就無需拘泥于其單味藥物的毒性，這為發揮中藥的保肝作用拓寬了思路。近年來基于“有故無殞”理論進行了大量的草藥安全性評價研究，以中醫藥辨證用藥減毒、“有故無殞”等傳統理論為指導，融合系統毒理學、預測毒理學和精準醫學思想和方法，提出要發展中藥病證毒理學[27]。在中醫藥創新發展的局面下，更加科學地發揮中醫藥在肝損傷方面的安全防治優勢，對于促進中醫藥事業發展具有重要意義。

2.2 進一步提升中醫藥治療DILI的臨床研究質量 雖然中醫藥治療DILI的研究很多，但治療方案并不統一。治療方案作為中醫臨床研究的核心內容，是中醫臨床研究設計，繼診斷標準優化之后要考慮的要素之一，也是目前中醫臨床研究中的薄弱環節和難點[28]。隨著對DILI的認識逐步深入，根據DILI的臨床特點，應建立DILI的個體化和規范化綜合治療方案，針對相應治療方案之間的治療效果進行比較和優化，加強臨床療效的可重復性。注重研究基礎的積累，進一步優化治療方案，提高臨床療效，是提升DILI臨床研究質量的關鍵所在。

高質量的臨床研究設計及健全的療效評價標準是臨床研究質量提升的重要保障。目前中醫藥治療DILI亟需提升臨床研究的循證醫學證據級別，進行科學再評價，但由于中醫藥治療DILI的診療標準不夠健全，臨床醫生治療DILI主要依據各自經驗用藥，療效指標結局評判的主觀性偏倚較大，臨床實施受到限制。采用改良德菲爾法構建臨床問題，可促進臨床問題的提煉解決，加快臨床專家共識、指南意見的進一步制定[29]。此外，將中醫癥狀、體征等相對模糊性的描述，轉變成相對客觀的指標，是形成疾病證素動態演變規律研究中的技術關鍵[30]。隨著臨床流行病學、數據挖掘技術、醫學統計學等方法的不斷完善與應用，為解決這一技術難題提供了有力的支撐。

2.3 加強中醫藥治療DILI的基礎研究 中醫藥治療講究理、法、方、藥，講究辨證、動態地看問題，而單味藥研究的孤立、靜止、片面性與中醫藥理論相悖[31]。目前中醫藥治療DILI的機制研究中，對中草藥肝毒性的研究多是單味中藥或單一成分，考慮到其與傳統中醫理論和臨床應用并不完全一致，故應加強中藥復方治療DILI的機制研究。

機體狀態被認為是DILI發生發展的重要因素，特異質型DILI的研究更加揭示了藥物、機體和環境三者相互作用的機理。近年來研究發現，在DILI的發病機制中，基因多態性差異對疾病的易感性與體質因素在一定程度上影響人體發病傾向的理論相吻合，為中醫藥治療DILI提供了重要的指導作用[32]。在中醫理論中，人的稟賦差異、后天所養所造成的體質差異是中醫辨證論治需要考慮的因素。因此，探討不同體質人群DILI的發病機制，以及中醫藥對于不同體質DILI患者發揮效用的機制，將有助于闡明中醫藥治療DILI的科學內涵。

開展中醫藥治療DILI的基礎研究，在很大程度上依賴與人類肝臟疾病病理機制相似的實驗動物模型的建立和應用。目前常用的肝損傷模型特征各異，肝損傷形成機制并不完全相同，動物實驗的療效與臨床實際療效也會存在差異。由于大多數中草藥引起的肝毒性不能在實驗動物模型中實現復制，因此需要進一步探索建立更為適合的DILI實驗動物模型，加強實驗方法與臨床病理的一致性。通過合適的動物模型，可以更加高效、準確地篩選保肝中藥，發現中藥及其活性成分對于DILI的靶點干預作用，探索其保肝作用機制，從而有助于提升中醫藥治療DILI的基礎研究水平，對于DILI新藥源的拓展以及中藥開發與臨床應用也具有重要意義。

3 結語

近年來，中醫藥治療DILI的理論傳承與創新、臨床及基礎研究均取得了一定的進展，但整體研究水平仍有待提高。首先，要正確認識中草藥肝毒性，需要客觀評判HILI的總體形勢，發揮中醫藥在肝損傷方面的安全防治優勢；其次，通過優化中醫藥治療方案，開展高質量臨床研究，提升中醫藥治療DILI的循證醫學證據水平；最后，應加強中醫藥治療DILI的基礎研究，探索建立更為適合的DILI實驗模型，從而更加高效、準確地篩選保肝中藥，揭示中藥及其活性成分對于DILI的干預作用機制，促進DILI臨床轉化型研究。