合并2型糖尿病的帕金森病患者的臨床癥狀特點及GLP-1類似物聯合美多巴的干預效果▲

范 磊 鄧文娟 岳秉宏 潘妍婷

(河北北方學院附屬第一醫院神經內科，張家口市 075000，電子郵箱：fanlei713@163.com)

帕金森病和糖尿病是兩種常見的老年疾病。帕金森病是由于腦黑質多巴胺能神經元變性導致的神經退化疾病，患者可出現運動癥狀和非運動癥狀，其中運動癥狀主要包括靜止性震顫、肌強直、運動遲緩、姿勢障礙等，非運動癥狀主要包括感覺障礙、自主神經功能障礙、精神障礙等。糖尿病則是因為胰島素分泌相對不足而出現高血糖癥狀的疾病。流行病學研究顯示，60%以上的帕金森病患者伴有不同程度的胰島素抵抗或糖耐量降低[1]；還有相關研究表明，帕金森病患者的腦黑質中胰島素受體表達減少[2]。高血糖會對神經細胞產生損害，加速帕金森病進程，而胰島素具有神經保護功能，其可以通過磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/糖原合成酶激酶-3/絲裂原活化蛋白激酶通路途徑保護多巴胺神經元[3]。由此可見，帕金森病可能與糖尿病存在某種關聯。

目前各國指南對帕金森病的治療意見不盡相同，其中國內指南主要以改善患者臨床癥狀、減緩疾病進程為主。多巴絲肼(商品名：美多巴)是一種多巴胺受體激動劑，是治療帕金森病的常用藥品，其可以通過興奮多巴胺受體增加患者腦內多巴胺含量，改善患者臨床癥狀，對帕金森病運動癥狀效果顯著，但對非運動癥狀效果有限。胰高血糖素樣肽1(glucagon-like peptide 1，GLP-1)是一種與胰島素信號通路密切相關的短肽，可以誘導胰島素分泌，維持血糖穩定。目前臨床上將GLP-1類似物(如利拉魯肽)用來治療糖尿病。研究顯示，中樞神經元中存在GLP-1受體[4]，但GLP-1類似物是否可以輔助改善合并糖尿病的帕金森病患者的癥狀，尚未見大量研究報告。本研究總結合并糖尿病的帕金森病者的臨床癥狀特征，同時分析使用GLP-1類似物利拉魯肽聯合美多巴治療此類病患者的臨床效果，現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年6月至2019年5月河北北方學院附屬第一醫院收治的190例帕金森病患者為研究對象，根據是否合并2型糖尿病分為合并組(124例)和單純帕金森病組(66例)。納入標準：(1)符合帕金森病的診斷標準[5]；(2)合并組患者同時符合2型糖尿病的診斷標準[6]；(3)年齡<80歲。排除標準：(1)因腦血管意外、藥物或外傷等引起的帕金森綜合征；(2)存在癲癇或精神疾病；(3)伴有嚴重肝腎功能障礙或嚴重臟器疾病；(4)惡性腫瘤、自身免疫性疾病；(5)入組前1個月使用過治療帕金森病藥物、GLP-1類似物及影響觀察指標的藥物；(6)對本研究藥物過敏。將124例合并組患者根據隨機數字表法進一步分為對照組和觀察組，每組62例。對照組和觀察組患者性別、年齡、帕金森病病程、帕金森病Hoehn-Yahr分期(H-Y分期)、2型糖尿病病程及入院時糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c, HbA1c)水平比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)，見表1。本研究經過我院倫理委員會批準，患者或家屬知情同意并簽署知情同意書。

表1 對照組和觀察組一般資料比較

1.2 治療方法 收集合并組和單純帕金森病組患者一般臨床資料，隨后單純帕金森病組患者給予臨床規范治療并不再參與后續研究觀察。納入后續研究的合并糖尿病的帕金森病的患者均給予健康宣教，并針對個體進行飲食、運動指導，同時給予美多巴抗帕金森病治療，以及口服二甲雙胍聯合注射胰島素控制血糖，觀察組在上述治療的基礎上加用利拉魯肽注射。藥物用法如下：美多巴片(上海羅氏制藥有限公司，國藥準字H10930198)口服，初始劑量62.5 mg/次，2次/d，可視患者病情逐步增加劑量至125 mg/次，4次/d；二甲雙胍片(中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準字H20023371)口服，初始劑量0.5 g/次，2次/d，可視患者血糖控制情況逐步增加劑量最大至0.85 g/次，3次/d；甘精胰島素(珠海聯邦制藥股份有限公司，國藥準字S20173001)睡前皮下注射，起始劑量6 U，1～2 d后根據患者的血糖控制情況進行調整，每次調整2 U，一般總劑量不超過20 U；利拉魯肽(丹麥諾和諾德公司，國藥準字J20160037)皮下注射，初始劑量0.6 mg/次，1次/d，觀察患者的耐受情況逐漸增量，根據血糖控制情況1周后可增加至1.2 mg/次，再1周后可增加至最大劑量1.8 mg/次。合并組患者均連續治療12周后進行指標收集。

1.3 觀察指標

1.3.1 合并組和單純帕金森病組患者的一般臨床資料：包括性別、年齡、帕金森病病程、運動癥狀嚴重程度、非運動癥狀發生情況及帕金森病綜合癥狀。運動癥狀嚴重程度使用帕金森病H-Y分期進行評價[7]，共分為Ⅰ～Ⅴ期，分期越高表示帕金森肢體運動癥狀越嚴重。非運動癥狀發生情況采用帕金森病病非運動癥狀篩查問卷(Non-Motor Symptoms Questionnaire,NMSQ)[8]進行評價，包括心血管系統、睡眠/疲勞、情緒/認知、知覺/幻覺、注意力/記憶力、胃腸道癥狀、泌尿系統癥狀、性功能、其他，共9個維度，要求患者根據近1個月的情況以“是”“否”展開自評，統計兩組每項非運動癥狀發生率。帕金森病綜合癥狀采用統一帕金森病評分量表(Unified Parkinson′s Disease Rating Scale,UPDRS)[9]進行評估，內容包括患者思維、行為和情緒(UPDRSⅠ)，日常生活能力(UPDRSⅡ)，運動功能(UPDRSⅢ)，治療并發癥(UPDRSⅣ)，以及其他癥狀(UPDRSⅤ)，得分越高表示癥狀越嚴重。

1.3.2 觀察組和對照組的臨床療效：治療12周后(治療后)采用UPDRS判定臨床療效，分為顯效、有效和無效。顯效指UPDRS評分下降≥50%；有效指20%≤UPDRS評分下降<50%；無效指UPDRS評分下降<20%。總有效率=(顯效+有效)例數/總例數×100%。

1.3.3 觀察組和對照組的血糖控制情況：分別于治療前后采用血糖儀(強生中國醫療器材有限公司，穩悅智優型)檢測患者空腹血糖和餐后2 h血糖(2-hour postprandial blood glucose，2hPBG)，采用酶法檢測HbA1c。

1.3.4 觀察組和對照組的帕金森病非運動癥狀及其綜合癥狀：分別于治療前后，采用帕金森病非運動癥狀量表(Non-Motor Symptoms Scale,NMSS)[10]評價患者非運動癥狀的嚴重程度，采用UPDRS量表評價兩組患者帕金森病綜合癥狀。NMSS共9個維度(30個條目)，從嚴重程度(0～3分)和發生頻率(1～4分)兩個標準評價每一個條目，單個條目0～12分，得分越高越嚴重、越頻繁，每個條目得分=嚴重程度得分×發生頻率得分，NMSS總分0～360分。

1.3.5 觀察組和對照組的血清炎癥因子水平：分別于治療前后清晨抽取外周靜脈血5 mL，室溫放置30 min，3 000 r/min離心15 min后取血清，采用酶聯免疫吸附測定法檢測血清C反應蛋白(C-reactive protein,CRP)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)、白細胞介素6(interleukin 6，IL-6)，試劑盒購自江萊生物，所有操作嚴格按照說明書進行。TNF-α正常參考范圍為≤8.10 pg/mL；IL-6正常參考范圍為≤150.33 pg/mL；CRP正常參考范圍為≤3.0 mg/mL。

1.3.6 不良反應：記錄合并組患者治療期間的不良反應發生情況。

1.4 統計學分析 采用SPSS 20.0軟件進行統計學分析。計數資料以例數和百分比表示，比較采用χ2檢驗；正態分布的計量資料以(x±s)表示，比較采用獨立樣本t檢驗或配對t檢驗；等級資料比較采用秩和檢驗。以P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 合并組和與單純帕金森病組患者臨床特征的比較 合并組和與單純帕金森病組患者的性別、年齡、帕金森病病程，以及心血管系統、睡眠/疲勞、情緒/認識、注意力/記憶力、其他非運動癥狀發生率差異均無統計學意義(均P>0.05)；單純帕金森病組H-Y分期優于合并組，知覺/幻覺、胃腸道癥狀、泌尿系統癥狀、性功能的發生率低于合并組，且UPDRS評分低于合并組(均P<0.05)。見表2。

表2 合并組與單純帕金森病組患者臨床特征的比較

2.2 對照組和觀察組患者臨床療效的比較 觀察組總有效率為83.87%，高于對照組的66.13%(χ2=5.204，P=0.023)，觀察組療效優于對照組(u=2.822，P=0.005)，見表3。

表3 兩組臨床療效的比較[n(%)]

2.3 對照組和觀察組患者治療前后血糖控制情況的比較 治療前，兩組患者空腹血糖、2hPBG、HbA1c水平比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)；治療后，兩組患者空腹血糖、2hPBG、HbA1c水平均下降，且觀察組空腹血糖、2hPBG、HbA1c水平均低于對照組(均P<0.05)，見表4。

表4 對照組和觀察組患者治療前后血糖控制情況的比較(x±s)

2.4 對照組和觀察組患者治療前后NMSS量表評分的比較 治療前，兩組患者NMSS量表各項非運動癥狀評分，差異均無統計學意義(均P>0.05)；治療后，除對照組睡眠/疲勞、注意力/記憶力、胃腸道癥狀、泌尿系統癥狀評分外，兩組患者其余各項癥狀評分均下降，且觀察組NMSS量表各項評分均低于對照組(均P<0.05)。見表5。

表5 對照組和觀察組患者治療前后NMSS評分的比較(x±s，分)

組別n知覺/幻覺治療前治療后t值P值注意力/記憶力治療前治療后t值P值胃腸道癥狀治療前治療后t值P值對照組622.99±0.612.68±0.572.924 0.00410.31±2.829.54±1.591.873 0.06410.22±1.349.66±1.911.890 0.061觀察組623.05±0.722.34±0.625.884<0.00111.16±2.497.88±1.738.518<0.0019.69±1.857.88±1.246.399<0.001 t值0.5013.1791.779 5.5631.827 6.155P值 0.6180.002 0.078<0.001 0.070<0.001

組別n泌尿系統癥狀治療前治療后t值P值性功能治療前治療后t值P值其他治療前治療后t值P值對照組629.23±1.598.80±1.651.478 0.1425.32±1.453.92±1.265.739<0.00114.05±4.1512.18±3.992.558 0.012觀察組629.48±1.918.06±1.714.361<0.0015.16±1.772.87±1.507.772<0.00113.26±3.2810.14±4.374.496<0.001 t值0.7922.4520.551 4.2201.1762.714P值 0.4300.016 0.583<0.001 0.2420.008

2.5 對照組和觀察組患者治療前后UPDRS評分的比較 治療前，兩組患者UPDRSⅠ、UPDRSⅡ、UPDRSⅢ、UPDRSⅣ、UPDRSⅤ評分差異均無統計學意義(均P>0.05)；治療后，兩組患者各項評分均下降，且觀察組的評分均低于對照組(均P<0.05)。見表6。

表6 對照組和觀察組患者治療前后UPDRS評分的比較(x±s，分)

組別nUPDRSⅣ評分治療前治療后t值P值UPDRSⅤ評分治療前治療后t值P值對照組625.09±0.754.78±0.772.271 0.02517.51±2.2316.26±3.102.577 0.011觀察組625.33±0.884.24±0.637.930<0.00118.04±4.4714.09±3.565.443<0.001 t值1.634 4.7240.8663.620P值 0.106<0.001 0.3890.019

2.6 對照組和觀察組患者治療前后炎癥因子水平的比較 治療前后兩組的CRP水平均在正常參考值范圍內，無臨床意義。治療前，兩組患者血清TNF-α水平差異無統計學意義(均P>0.05)；治療后，觀察組血清IL-6水平及兩組患者血清TNF-α水平均下降，且觀察組IL-6、TNF-α水平均低于對照組(均P<0.05)。見表7。

表7 對照組和觀察組患者治療前后炎癥因子水平的比較(x±s，pg/mL)

2.7 不良反應 對照組共9例患者發生不良反應，包括頭暈3例、惡心嘔吐2例、失眠4例；觀察組共8例患者發生不良反應，包括頭暈2例、惡心嘔吐5例、失眠1例。兩組不良反應發生率差異無統計學意義(χ2=0.072,P=0.794)。

3 討 論

帕金森病發病機制復雜，目前尚不完全清楚，但普遍認為其是環境因素和遺傳因素共同作用導致的神經退行性疾病，其典型癥狀除了震顫、動作遲緩、肌強直、步態不穩等運動癥狀外，還包括非運動癥狀，累及心血管系統、消化道系統、泌尿系統等多個系統，同時還可能出現睡眠、情緒、認知等多方面障礙。多項研究顯示，2型糖尿病會增加帕金森病的發病風險，高血糖會加重腦內神經細胞損傷，加速帕金森病進程[11-12]。有學者發現部分降糖藥物可以降低帕金森病發生風險及其發展速度[13]。為此，本文總結了合并2型糖尿病的帕金森病患者的臨床癥狀特點。結果顯示，與單純帕金森病組相比，合并組的UPDRS評分和N-Y分期更高(P<0.05)，這提示合并組患者的整體癥狀及肢體運動癥狀均較單純帕金森病組嚴重。非運動癥狀中，兩組心血管系統、睡眠/疲勞、情緒/認知、注意力/記憶力以及其他癥狀無顯著差異，但合并組知覺/幻覺、胃腸道癥狀、泌尿系統癥狀、性功能發生率高于單純帕金森病組(P<0.05)。以上結果表明，糖尿病對帕金森病患者的運動癥狀和非運動癥狀均有顯著影響，與其他研究結果[14-15]相似。葡萄糖是腦組織的唯一直接能量來源，血糖紊亂導致的能量代謝障礙可以引發神經損害。有學者認為帕金森病非運動癥狀可能與胰島素抵抗導致的黑質內胰島素受體脫敏現象有關[16]。對于帕金森病患者，特別是中晚期患者，非運動癥狀甚至比運動癥狀對生活具有更大的影響，但是目前臨床研究對非運動癥狀的關注還遠遠不夠，臨床用于改善帕金森病癥狀或減緩疾病進程的藥物主要針對的也是運動癥狀。

基于2型糖尿病與帕金森病的密切關系，越來越多的學者開始關注糖尿病藥物對帕金森病的干預作用。利拉魯肽是一種GLP-1類似物，可以通過與胰島內的相應受體結合改善胰島β細胞功能，增加胰島素的基因轉錄和翻譯，提高胰島素的合成水平，且不會增加低血糖風險，因而被應用于口服二甲雙胍血糖控制不良的糖尿病患者[17]。本研究在常規降糖治療的基礎上，采用利拉魯肽聯合美多巴治療合并2型糖尿病的帕金森病患者。結果顯示，治療后觀察組的空腹血糖、2hPBG、HbA1c水平低于對照組，提示觀察組患者的血糖控制效果優于對照組。在非運動癥狀改善方面，治療后觀察組心血管系統、睡眠/疲勞、情緒/認知、知覺/幻覺、注意力/記憶力、胃腸道癥狀、泌尿系統癥狀、性功能、其他癥狀均有較治療前改善，且評分均低于對照組(P<0.05)，而對照組僅部分癥狀的評分較治療前下降(P<0.05)；此外，治療后觀察組的UPDRS評分均較低于治療前水平和對照組，臨床療效亦優于對照組(P<0.05)。這提示，常規降糖治療的基礎上給予利拉魯肽聯合美多巴治療，可更好地改善合并2型糖尿病的帕金森病患者的非運動癥狀和綜合癥狀。我們分析認為這可能是因為，大腦中廣泛分布GLP-1受體，利拉魯肽可以通過與海馬體、腦黑質中的GLP-1受體相結合，通過上調環磷酸腺苷-蛋白激酶A通路，使絲裂原活化蛋白激酶磷酸化，促進神經元再生，增加突觸的可塑性，從而發揮神經保護作用[18]。已有相關研究表明，GLP-1類似物對阿爾茨海默病、帕金森病、卒中等多種神經系統疾病的認知功能具有改善作用[19]。此外，GLP-1類似物利拉魯肽可以通過改善胰島功能加強胰島素分泌調控血糖，其降血糖作用可以減輕高血糖對神經細胞的損害[20]。

本研究中，治療后，觀察組IL-6、TNF-α水平低于治療前水平和對照組(P<0.05)。IL-6、TNF-α水平反映的是機體的炎癥狀態，而有研究報告，炎癥因子可以激活半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3以及c-Jun氨基端激酶等凋亡相關信號通路，加速黑質神經細胞損傷[21]。我們分析認為，利拉魯肽的降血糖作用能有效減輕高血糖對神經細胞的損傷，并降低炎癥因子水平，從而減輕細胞凋亡，因此改善黑質中酪氨酸羧化酶的活性，提高多巴胺水平，改善患者的帕金森病臨床癥狀[22]。兩組患者治療前后CRP水平均在正常參考值范圍，這可能是因為CRP是一種急性時相蛋白，在機體發生炎癥時顯著升高，但合并2型糖尿病的帕金森病患者機體處于微炎癥狀態，因此CRP水平仍在正常參考范圍。

綜上所述，合并2型糖尿病的帕金森病患者的運動癥狀更嚴重，且非運動癥狀發生率更高。在常規治療基礎上，采用利拉魯肽聯合美多巴能更有效改善合并2型糖尿病的帕金森病患者的運動癥狀和非運動癥狀，獲得更好的血糖控制效果，并可減輕機體炎癥。