不同劑量糖皮質激素對糖尿病合并結核性胸膜炎的作用▲

雷 霆 盧智會 孫 勇 楊成彬

(1 四川綿陽四○四醫院呼吸內科，綿陽市 621000，電子郵箱：887644@qq.com；2 四川省江油九○三醫院門診部，江油市 621700；3 四川省布拖縣人民醫院內科，涼山州 616350)

隨著人口老齡化和人們生活方式的改變，我國糖尿病患病率由1980年的0.67%飆升至2013年的10.4%[1]，全球成人糖尿病的發病率從1980年的4.7%升高至2014年的8.7%，糖尿病使患者的免疫力降低，導致結核感染及發病的潛在風險增高[2]。糖尿病可使結核潛在感染風險增高4.4倍[3]，其發展為活動性結核的風險是非糖尿病人群的1.5倍[2]，且治療周期普遍長于非糖尿病人群，病死率顯著高于非糖尿病人群，預后更差[4]。結核性胸膜炎是最常見的肺外結核，占結核病患者的10%～20%，占胸腔積液病因的10%～30%[5]，胸膜的炎癥、機化和纖維化可引起胸膜增厚、鈣化，導致胸膜性疼痛，慢性結核性胸膜炎癥可致胸廓塌陷變形，使患者出現肺通氣功能障礙。在抗結核治療過程中加用糖皮質激素可促進胸腔積液吸收，減輕胸膜粘連和胸膜增厚，緩解胸痛、發熱癥狀[6]。但糖皮質激素可導致血糖代謝異常和免疫抑制，不同劑量的糖皮質激素是否對促進胸腔積液吸收、改善臨床癥狀和胸膜增厚情況產生不同影響，糖尿病合并結核性胸膜炎患者是否可從短期使用糖皮質激素中獲益，尚未見相關報道。本研究探討不同劑量糖皮質激素對糖尿病合并結核性胸膜炎患者的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2016年9月至2020年3月在四川綿陽四○四醫院及布拖縣人民醫院住院的150例糖尿病合并結核性胸膜炎患者為研究對象。納入標準：確診為糖尿病合并結核性胸膜炎的患者。糖尿病的診斷標準參照文獻[1]，結核性胸膜炎通過胸腔積液+生化常規和/或胸膜病理確診，并排除其他原因所致胸腔積液。排除標準：(1)日常血糖控制差，且不愿使用胰島素者；(2)合并嚴重臟器功能不全；(3)合并肺部其他慢性疾病及感染；(4)HIV感染；(5)存在糖皮質激素使用禁忌證者。采用完全隨機化分組將患者分為小劑量組、常規劑量組、對照組，每組50例。3組患者的性別、年齡、糖尿病病程、入組前發熱和胸痛的比例及時間、糖化血紅蛋白水平、血沉水平、C反應蛋白水平、胸膜厚度等方面比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究經四川綿陽四○四醫院醫學倫理委員審核通過，入組患者知情同意并簽署知情同意書。

表1 3組患者臨床資料的比較

1.2 干預措施 3組患者均給予異煙肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇抗結核治療2～3個月，之后給予異煙肼+利福平治療6～9個月(根據病情調整)。在此基礎上，小劑量組患者給予潑尼松(浙江仙琚制藥股份有限公司，批號：LA1634)0.25 mg/(kg·d)，使用4周后逐漸減量至停用，常規劑量組患者給予潑尼松 0.75 mg/(kg·d)，使用4周后逐漸減量至停用，對照組不使用激素。

1.3 評價指標

1.3.1 發熱及胸痛持續時間：對入組前有發熱(每日每6 h或患者自感發熱時測腋下體溫≥37.3℃為發熱，連續3 d監測體溫均在正常范圍之內為發熱停止)及胸痛(以患者主訴胸部疼痛感，連續3 d無胸部疼痛感為胸痛緩解)的患者，比較其開始治療后發熱和胸痛的持續時間。

1.3.2 胸腔積液量吸收指數：所有患者分別于治療前以及治療后4周、8周、24周行胸部CT檢查，計算胸腔積液吸收指數=肺尖到積液所致斜形弧線中點的距離/對側肺尖到該側橫隔線中點的距離×100%。

1.3.3 不良事件發生情況：記錄治療8周內3組患者中血糖異常需調整胰島素、胃腸道反應(惡心、嘔吐、納差、腹脹、腹痛)、感染等不良事件的發生情況。

1.4 統計學分析 采用SPSS 23.0軟件進行統計學分析。正態分布的計量資料以(x±s)表示，多組間比較采用方差分析，進一步兩兩比較采用LSD-t檢驗；非正態計量資料以[M(Q1，Q3)]表示，比較采用Kruskal-WallisH檢驗；計數資料以例數或百分比表示，比較采用χ2檢驗；采用二元Logistic回歸模型分析糖皮質激素、血沉和胸膜厚度與發熱的關系；重復測量資料的比較采用重復測量方差分析。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 3組患者發熱及胸痛持續時間的比較 小劑量組、常規劑量組、對照組入組前分別有發熱患者47例、47例、48例，有胸痛患者41例、41例、40例。3組患者的發熱與胸痛持續時間比較，差異有統計學意義(P<0.05)，其中小劑量組、常規劑量組的發熱與胸痛持續時間均短于對照組(均P<0.05)，而小劑量組與常規劑量組的發熱與胸痛持續時間比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)。見表2。

表2 3組患者發熱與胸痛持續時間的比較[M(Q1，Q3)，d]

2.2 二元Logistic回歸分析 以142例發熱患者的發熱持續時間為因變量(≤1周=0，>1周=1)，以性別(男=0，女=1)、激素治療情況(小劑量、常規劑量、不采用激素治療，設置啞變量)及年齡、糖尿病病程、糖化血紅蛋白水平、血沉水平、C反應蛋白水平、胸膜厚度(均以連續變量納入)為自變量，采用向前逐步法進行二元Logistic回歸分析。結果顯示，采用激素治療可降低發熱超過1周的風險性(P<0.05)，采用小劑量激素治療及常規劑量激素治療的患者出現發熱超過1周的可能性分別為不采用激素治療患者的18.7%和21.6%；治療前血沉及胸膜厚度每增加1個單位，可使發熱超過1周的風險性分別增加1.025倍和1.185倍(P<0.05)。見表3。

表3 Logistic回歸分析

2.3 3組患者胸腔積液吸收指數的比較 3組患者的胸腔積液吸收指數比較，差異無統計學意義(F組間=1.214，P組間=0.300)，胸腔積液吸收指數均有隨著時間變化的趨勢(F=514.006，P<0.001)，分組與時間無交互效應(F交互=0.570，P交互=0.593)。其中，治療后4周,小劑量組和常規劑量組的胸腔積液吸收指數均高于對照組，治療后8周，常規劑量組的胸腔積液吸收指數高于對照組(均P<0.05)，而治療后24周，3組患者胸腔積液吸收指數比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)。見表4。

表4 3組患者胸腔積液吸收指數的比較(x±s，%)

2.4 3組患者不良反應發生情況的比較 常規劑量組血糖異常需調整胰島素用量者比例高于小劑量組和對照組(P<0.05)，但3組的胃腸道反應發生率、感染發生率差異均無統計學意義(均P>0.05)。小劑量組發生尿路感染2例、肺炎1例，常規劑量組發生尿路感染4例、肺炎2例、腸道感染1例，對照組發生尿路感染1例。見表5。

表5 3組患者不良反應發生情況的比較[n(%)]

3 討 論

本研究中，小劑量組、常規劑量組患者的發熱和胸痛持續時間均短于對照組(均P<0.05)，這與Lee等[7]的研究結果相似，說明與單獨使用抗結核藥物相比，糖皮質激素聯合抗結核藥物使用可更快地緩解胸痛、發熱癥狀。然而本研究發現小劑量組與常規劑量組的發熱與胸痛持續時間差異無統計學意義(P>0.05)，提示在糖尿病患者中，小劑量糖皮質激素緩解患者臨床癥狀(發熱、胸痛)的作用與常規劑量激素相當。二元Logistic回歸分析結果顯示，采用小劑量激素治療及常規激素治療的患者出現發熱超過1周的可能性分別是不采用激素治療患者的18.7%和21.6%，提示采用糖皮質激素治療能較快地緩解發熱及胸痛癥狀；治療前血沉及胸膜厚度每增加1個單位，可使發熱超過1周的風險性分別增加1.022倍和1.185倍，提示治療前血沉與胸膜增厚的程度可在一定程度上增加發熱超過1周的風險。

本研究結果還顯示，與對照組比較，治療后4周，使用激素的兩組患者的胸腔積液指數更高，提示其胸腔積液吸收速度更快，這與Galarza等[8]的研究結果相似，而常規劑量組與小劑量組胸腔積液吸收指數差異無統計學意義，且治療后第24周，3組患者的胸腔積液吸收指數差異無統計學意義(P>0.05)，提示小劑量激素與常規劑量激素均在治療后4周內加快胸腔積液的吸收，但激素劑量對胸腔積液最終的吸收情況無影響。

適當使用糖皮質激素聯合抗結核藥物被認為可以較快及有效地控制結核，但糖皮質激素可引起糖代謝紊亂，有增加糖尿病患者發生高血糖的風險[9]。本研究結果顯示，常規劑量組患者中血糖異常需調整胰島素用量者的比例高于小劑量組和對照組(P<0.05)，而小劑量組與對照組差異無統計學意義(P>0.05)，提示小劑量糖皮質激素對血糖波動影響較小。筆者在本研究中觀察到，血糖異常多發生在開始使用糖皮質激素與停用糖皮質激素時，血糖增高需要增加胰島素使用量多發生在糖皮質激素剛開始使用時，而低血糖多發生在糖皮質激素減量至停用的過程中，提示常規劑量糖皮質激素可引起糖尿病合并結核性胸膜炎患者血糖波動，需嚴密監測血糖變化。本研究結果還顯示，3組患者的胃腸道反應發生率及感染發生率差異無統計學意義(P>0.05)，提示使用糖皮質激素未增加胃腸道反應及感染風險。

本研究存在一定局限性，在納入患者過程中，因考慮到合并嚴重臟器功能不全、肺部其他慢性疾病及感染、HIV感染可能對治療效果及預后產生影響[10-11]，故將這部分患者予以排除，因此糖皮質激素對于這部分患者是否具有同樣的療效有待進一步探討。此外，本研究觀察時間相對較短，使用糖皮質激素對機體的長期作用也有待進一步觀察。

綜上所述，小劑量糖皮質激素[潑尼松0.25 mg/(kg·d)]與抗結核藥物聯合使用，可較快改善糖尿病合并結核性胸膜炎患者的胸痛、發熱癥狀，加快胸腔積液的吸收速度，未顯著增加胃腸道反應及感染等不良事件發生率，但有增加血糖波動風險；血沉、胸膜厚度的增加可使糖尿病合并結核患者發熱超過1周的風險性增高。