藥物性肝損傷的流行病學

李曉蕓，唐潔婷

上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院，上海市消化疾病研究所，上海市脂肪性肝病診治研究中心，上海 200001

藥物性肝損傷(DILI)是人體暴露于特定藥物后由藥物本身或其代謝產物對肝臟的直接或間接作用而引起的肝損傷[1]。DILI是最常見且最嚴重的藥品不良反應之一，是新藥終止臨床試驗或撤市的主要原因。臨床上，DILI可表現為目前已知的各種急性、亞急性或慢性肝損傷類型，嚴重程度可從無癥狀的肝酶升高到暴發性肝衰竭甚至死亡[2]。目前已知1100多種藥物具有潛在肝毒性，主要包括化學藥物、生物制劑、中草藥、保健品、膳食補充劑(herbals and dietary supplements, HDS)等[3]。本文主要介紹DILI的全球流行病學研究及發生現狀。

1 流行病學

DILI的流行病學研究最早始于20世紀90年代初，英國綜合醫療數據庫(GPRD)的回顧性研究首次報道了DILI的發生率。隨后，法國和冰島等基于人群的前瞻性研究顯示，DILI在普通人群中的發生率為13.9/10萬～19/10萬，比先前預計的高出6～8倍[4-5]。

盡管從已報道的流行病學研究中可以大致了解DILI的全球發生概況(具體見表1)，然而，值得注意的是，受研究類型、人口分布、藥物種類、診斷標準、報告機制等諸多因素的影響，DILI的真實發生率通常很難確定，實際的發生率可能高于目前的報道。

表1 全球DILI流行病學現狀

1.1 流行病學研究

1.1.1 基于GPRD的回顧性研究 GPRD的回顧性研究是DILI領域最早的流行病學相關的經典研究。1985年—1993年，多項病例對照研究[6-13]基于GPRD的回顧性資料報道了不同可疑藥物導致DILI的發生率。這些研究[11-13]基于數據庫的數據分別分析了不同可疑藥物導致DILI的風險，如非甾體抗炎藥、抗生素和抑酸藥等。結果顯示，異煙肼和氯丙嗪導致的DILI發生率最高，分別為434/10萬和133/10萬，西咪替丁(22.7/10萬)和阿莫西林-克拉維酸(22.5/10萬)導致DILI的風險也較高，而雷尼替丁、氟氯西林和非甾體抗炎藥誘發DILI的風險則相對較低(小于10/10萬)。2004年，De Abajo等[14]基于GPRD再次進行了病例對照研究，報道DILI在人群中的發生風險。但不同于20世紀的研究方法，該研究并非以誘發DILI的不同可疑藥物來分析，而是采用計算機搜集特發性肝病患者的病史信息，并隨機抽取了5000例非肝病患者作為對照。研究顯示，1994年—1999年英國普通人群中急性DILI的年發生率約為2.4/10萬，其中服用氯丙嗪、硫唑嘌呤、柳氮磺胺吡啶患者的DILI發生率最高(約1/1000服藥者)，服用抗癲癇藥卡馬西平、丙戊酸的患者中每5000人約有1人存在DILI風險，服用氟氯西林和阿莫西林-克拉維酸的DILI患病風險分別為1/39 000服藥者和接近1/10 000服藥者，且聯合使用兩種或兩種以上的肝毒性藥物會使DILI風險增加6倍。

由于其回顧性特征，加之數據庫缺乏非處方藥和草藥及HDS的規范化登記，病例數量有限及缺乏死亡患者的醫療記錄等局限性，這些研究很難反映DILI的真實發生情況。

1.1.2 基于人群的前瞻性研究

鑒于基于GPRD回顧性研究的局限性，隨后，基于人群的前瞻性研究在全球的不同國家開展，以了解DILI的發生情況。通常，基于人群的前瞻性研究比回顧性研究報道的DILI發生率更高、更接近真實水平。

1.1.2.1 法國 2002年，法國報道一項持續3年、調查8.1萬人的前瞻性研究[5]，旨在評估DILI在普通人群中的發病率和嚴重程度。結果顯示，DILI在法國普通人群的年發生率為13.9/10萬，這至少是自發報告推算的16倍。進一步亞組分析顯示非甾體抗炎藥、抗感染藥物、精神藥物和降血脂藥物是導致DILI的最常見藥物，其中12%的DILI患者需要住院治療，6%的患者死亡。

1.1.2.2 冰島 2013年，冰島一項基于人群的前瞻性研究[4]，以ALT>3×正常值上限(ULN)或ALP>2×ULN作為DILI的生化診斷標準，結果顯示，DILI在普通人群中的年發生率為19.1/10萬。冰島的研究包括了整個國家全部居民可靠的處方記錄和DILI病史。其中，導致DILI最常見的原因是阿莫西林-克拉維酸，肝毒性風險最高的藥物分別為硫唑嘌呤(1/133)和英夫利昔單抗(1/488)，且住院患者DILI的患病率明顯高于門診患者。

1.1.2.3 美國 Vega等[15]在特拉華州開展了美國第一項基于人群的前瞻性研究。研究顯示，美國普通人群中DILI的年發生率為2.7/10萬，其中抗生素(36%)和HDS(43%)是導致DILI的主要藥物。不難發現，美國報道的DILI發生率低于其他地區和國家報道的數據，其原因可能為此研究僅限于亞專科醫生監測，且DILI的肝臟生化診斷標準更為嚴格，要求ALT>5×ULN，這比法國(ALT>2×ULN)和冰島(ALT>3×ULN)研究中的ALT診斷閾值更高。

1.1.3 基于住院患者的DILI流行病學研究

除了基于人群的研究，針對住院患者的前瞻或回顧性DILI流行病學相關研究也在全球范圍內開展。

1.1.3.1 前瞻性研究 日本一項收集來自27個醫院、包括307例DILI患者的前瞻性研究顯示，誘發DILI最常見的藥物分別為抗炎藥(11%)、抗菌藥(11%)、抗癌藥(10%)、HDS(9%)，胃腸系統藥物(9%)，精神病藥物和神經系統藥物(8%)和中草藥(6%)。其中，64%為肝細胞損傷型，20%為混合型，16%為膽汁淤積型。53% DILI患者的潛伏期小于30天[16]。

來自圖盧茲大學中心實驗室(法國)的一項前瞻性研究[17]顯示，1997年住院患者中DILI的發生率為每周6.6/1000。

瑞士有研究[18]顯示，入院時DILI的患病率為0.7%，住院期間DILI的總發生率為1.4%，其中抗腫瘤藥物和抗結核藥物是住院患者中DILI最常見的兩種藥物。

最近，哥倫比亞一項單中心前瞻性研究[19]表明，6%肝酶升高的住院患者患有DILI，且抗感染藥物(如異煙肼、利福平、呋喃妥因)和抗驚厥藥物(苯妥英、丙戊酸)是最常見的致病因素。

2005年—2007年Suk等[20]在韓國17家大學附屬醫院開展了亞洲第一項對于DILI的前瞻性研究。這項研究報道DILI相關住院率為12/10萬，其中HDS是導致肝損傷的主要原因(>72%)。

1.1.3.2 回顧性研究 最近，我國一項大規模、多中心、回顧性研究[21]共納入了2012年—2014年來自308家醫院總計25 927例DILI患者。研究報道我國綜合性醫院和專科醫院住院患者DILI診斷率，并以此為依據估算了我國普通人群DILI的發生率。結果顯示，我國普通人群中DILI的年發生率至少為23.80/10萬，高于西方國家報道的數據。進一步分析流行病學特征顯示，確診DILI患者中，50.83%為男性，49.17%為女性，男女比例約為1.03∶1；其中51.39%的DILI為肝細胞型，20.31%為膽汁淤積型，28.30%為混合型，總病死率為0.39%；關于引起DILI的藥物，傳統中藥或HDS(26.81%)、抗結核藥物(21.99%)、抗腫瘤藥物或免疫調節劑(8.34%)是我國DILI最主要的原因。此外，研究還發現，13%的患者為慢性DILI，23.38%的患者在發生DILI時合并有病毒性肝炎、脂肪肝等基礎肝病，且這些患者的肝損傷更為嚴重，發生肝衰竭和死亡的風險更大。

1.1.4 基于肝病患者的DILI流行病學研究 據瑞典一家肝病專科門診統計，1995年—2005年在就診的1164例肝病患者中，至少6.6%的患者可能患有DILI，以此估計DILI年發生率為2.3/10萬，且抗生素為引起DILI的最首位原因[22]。

黃疸患者中因藥物引起急性肝損傷的發生率為2%～10%。Bj?rnsson等[23]調查顯示，2.3%的嚴重黃疸患者患有DILI。美國新發黃疸患者中DILI發生率約為4%，其中多數病例是由于服用對乙酰氨基酚而引起，其他藥物引起的特異質型DILI僅占0.7%[24]。

此外，許多研究也關注急性肝衰竭(ALF)患者中DILI的患病率。在瑞典，DILI是導致ALF的重要原因，由對乙酰氨基酚引起的DILI約占42%，其他藥物約占15%[25]。Ostapowicz等[26]統計美國39%的ALF由對乙酰氨基酚引起。隨后，Reuben等[27]在北美開展的一項多中心、前瞻性研究也報道了類似的患病率，在1198例ALF患者中，有133例(11%)ALF患者伴有特異質型DILI，涉及60多種藥物，其中抗菌藥是最常見的致病因素(46%)。相比未進行肝移植術的ALF患者較低的生存率(27.1%)而言，成功接受肝移植手術的ALF患者的生存率顯著提高(42.1%)，且與膽紅素基線水平、凝血酶原時間/國際標準化比值和終末期肝病模型評分呈相關性。Goldberg等[28]的回顧性隊列研究同樣顯示，DILI是導致ALF最常見的原因，對乙酰氨基酚是最常見的藥源性ALF誘因(56%)，其次為草藥和抗菌藥。

1.2 引起DILI的藥物 上世紀流行病學研究[29]發現，氯丙嗪、異煙肼、阿莫西林和西咪替丁是導致DILI的前4位藥物。目前，抗菌藥仍然是全球引起特異質型DILI的主要原因，例如西方國家常用的阿莫西林-克拉維酸和亞洲國家抗結核藥物的使用[30-31]。在英國和美國，對乙酰氨基酚是引起DILI的最主要藥物，此外，新型藥物如英夫利昔單抗、免疫檢查點抑制劑以及HDS的使用具有明顯的“時代效應”[4]。在印度，抗結核藥物引起的DILI是ALF的主要原因，很大一部分是由于印度擁有全世界22.7%的結核患者，四種一線抗結核藥物中的三種藥物(異煙肼、利福平和吡嗪酰胺)都具有潛在的肝毒性。

HDS的潛在肝毒性越來越受到重視。亞洲各國由HDS引起的DILI比例差別較大，日本為15%，中國約為27%，新加坡為71%。韓國最近一項研究[20]報道，HDS導致的DILI年發生率約為12/10萬。美國藥物性肝損傷協作網絡(DILIN)估計HDS導致的DILI從2004年—2005年的7%上升為2013年—2014年的20%，在DILIN中已排名第二，僅次于抗菌藥物[32]。在冰島的前瞻性研究中，HDS引起的DILI也占到16%[4]。在我國，由HDS引起的DILI占比達26.81%[21]。迄今，已有超過100種中草藥制劑被證實存在肝毒性[33]。其中肝毒性證據水平最高的草藥是吡咯生物堿、石蠶屬植物等[34]。吡咯生物堿對肝臟的損害主要表現為肝臟靜脈閉塞性疾病，即肝竇阻塞綜合征(sinusoidal obstruction syndrome，SOS)。吡咯生物堿在世界范圍內已引起8000多例SOS病例，是SOS的主要病因之一，亟需尋找生物標志物以便及早確診[35]。

2 宿主相關風險因素

DILI的宿主相關風險因素主要包括年齡、性別、種族、酒精、妊娠、營養不良等，其他如藥物、環境因素、基礎疾病等也是重要的影響因素。

2.1 年齡 一般而言，DILI的發生率隨年齡增長而升高，尤其對于某些藥物(如阿莫西林-克拉維酸、呋喃妥因、氟氯西林)而言，高齡可能會增加DILI的發生風險[36]。這可能和高齡人群的藥代動力學發生改變相關。除了易感性的增加，年輕患者更常發生肝細胞損傷型DILI，老年患者更易發生膽汁淤積型DILI，且與DILI持續/慢性肝臟生化異常的風險增加相關[37]。與成年人相比，兒童對DILI似乎沒有明顯的易感性，兒童所占DILI病例大多不到10%，中樞神經系統藥物(如抗癲癇藥和精神藥物)是引起兒童DILI的常見誘因[38]。

2.2 性別 現普遍認為，與男性相比，女性患DILI的風險更高[20,22,39]，尤其對于特定的藥物如米諾環素和呋喃妥因而言[14,40]，女性易感性增加，且有證據認為女性DILI患者進展為ALF的風險更高[41]。但也有多項研究顯示[5,37]，男女性患DILI的風險無差異，性別并非引起DILI的風險因素，但仍需要更多前瞻性研究的證據。

2.3 遺傳易感性 越來越多研究[42]表明，遺傳易感性可能是DILI的重要決定因素。人類白細胞抗原(HLA)基因型和藥物代謝酶的基因多態性與DILI的患病風險顯著相關。例如，N-乙酰轉移酶、UDP葡萄糖醛酸轉移酶和谷胱甘肽S-轉移酶等藥物代謝酶的異常活性明顯增加亞洲人群因抗結核藥物導致DILI的風險，但在白種人群中未見相關性[43]。HLA的多態性可能是不同群體對特定藥物誘發DILI易感性存在差異的原因。

2.4 酒精和妊娠 酒精攝入是特定藥物如異煙肼、甲氨蝶呤和氟烷導致DILI的風險因素[43]。盡管Roussel Uclaf因果關系評估量表(RUCAM)將妊娠作為膽汁淤積/混合型DILI的風險因素，但僅有限證據支持孕婦更易患DILI這一觀點，妊娠是否為DILI的獨立風險因素仍有待進一步探究[35]。

3 總結和展望

鑒于DILI在普通人群中的發生率較低，且臨床表型復雜，診斷具有挑戰性，開展多中心、大樣本量的前瞻性研究，建立大型DILI數據庫和樣本庫，對于了解DILI流行病學的真實現狀，促進DILI的發病機制探索、早期發現、預防和管理具有重要的意義。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：李曉蕓負責撰寫論文；唐潔婷負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。