《歐洲肝病學會臨床實踐指南：評估肝臟疾病嚴重程度及預后的無創檢測(2021年更新)》摘譯

張 悅，粟興洋，謝靜怡，潘 玨 譯，紀泛撲,2 審校

1 西安交通大學第二附屬醫院 感染科，西安 710004; 2 陜西省肝脾疾病臨床醫學研究中心，西安 710004

肝纖維化是不同病因慢性肝病進展的重要轉折點，其嚴重程度與慢性肝病預后相關。進展期肝纖維化或肝硬化患者發展為臨床失代償、發生肝病相關死亡和罹患肝細胞癌(HCC)風險升高。肝活檢是公認的評估肝纖維化的參考標準，可詳細評估肝纖維化程度。由于肝活檢是一項有創檢查，對標本要求高，病理診斷存在一定難度，因此非侵入性無創檢測(non-invasive tests,NITs)可以作為診斷肝纖維化的理想指標。此外，NITs還可提供肝纖維化分期以外的評估預后的信息，以監測肝纖維化及其并發癥的發展。《歐洲肝病學會臨床實踐指南：肝臟疾病嚴重程度及預后的無創檢測(2021年更新)》提供了NITs評估慢性肝病的最佳證據指導。基于牛津循證醫學中心(OCEBM)和QUADAS-2診斷研究準確性工具的證據水平(LoE)被用作證據質量的衡量標準，建議強度根據OCEBM進行分級。LoE分類和建議基于兩個類別：強或弱。本文對該指南的推薦意見進行介紹。

用于評估慢性肝病的NITs包括：(1)血液學檢測(血清纖維化標志物，實驗室檢查)；(2)評估肝組織物理性質的方法(如肝臟硬度，衰減程度，黏度)；(3)評估肝臟和其他腹部器官的影像學方法。不同的NITs在肝纖維化診斷和分期方面主要優缺點見表1。

表1 肝纖維化診斷和分期主要無創檢測的優缺點

NITs適用于下列人群：(1)普通/低患病率人群中的晚期纖維化患者；(2)酒精性肝病患者；(3)獲得持續病毒學應答(SVR)的慢性丙型肝炎患者；(4)非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)/非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者；(5)膽汁淤積和自身免疫性肝病患者[原發性膽汁性膽管炎(PBC)、原發性硬化性膽管炎(PSC)、自身免疫性肝炎(AIH)]；(6)代償性進展期慢性肝病(cACLD)和門靜脈高壓患者。

1 普通人群/低患病率人群

1.1 與肝活檢相比，無創評分識別低患病率人群中存在肝病風險的患者的準確度如何？

推薦意見:

(1)在低患病率人群中，無創肝纖維化檢測是排除而不是診斷晚期肝纖維化的檢查(LoE 1，強烈建議)。

(2)無創肝纖維化檢測應優先用于有晚期肝纖維化風險的患者(有代謝危險因素和/或濫用酒精)，而不用于未經篩選的普通人群(LoE 2，強烈建議)。

(3)ALT、AST和血小板計數應作為疑似肝病患者的初篩手段，以方便計算無創評分(LoE 2，強烈建議)。

(4)建議在初級保健中對有肝纖維化風險的人群(有代謝危險因素和/或濫用酒精)使用通過自動計算和系統報告即可得出結論的簡單無創纖維化檢測方法，如FIB-4，以改善風險分層和風險評估并進一步接受診治(LoE 2，強烈建議)。

FIB-4比其他簡單的NITs更易于計算和執行。簡單的NITs包括AST、ALT和血小板計數，應作為肝臟血液學檢測指標的一部分在基層醫療中常規進行。盡管在初級保健肝纖維化篩查過程中，簡單的纖維化評分可能起到“把關測試”的作用，但其僅包括肝損傷的間接標志物(AST、ALT)、危險因素(年齡、BMI、糖尿病)或肝功能和門靜脈高壓(血小板計數、膽固醇)，而不是肝纖維化的直接標志物。

因此，不應盲目單一使用FIB-4或類似的間接無創檢測作為診斷方法。即使NITs值正常，如果懷疑有肝病，應將患者轉診至上級醫療機構進行更準確地檢查。

1.2 無創性評分、血清標志物、肝臟硬度和影像學方法能否提高低患病率人群肝病風險患者晚期纖維化的識別率？

指南聲明：無創評分、血清標志物、肝臟硬度和影像學方法可以識別低患病率人群中的晚期纖維化患者，其準確性明顯高于單純臨床診斷(LoE 1)。

推薦意見:

(1)代謝危險因素和/或酒精濫用所致的晚期纖維化風險的患者應通過無創纖維化檢測進行相關風險分層(LoE 1，強烈建議)。

(2)在檢測低患病率人群的晚期肝纖維化程度時，NITs的選擇和診斷流程的設計應咨詢肝臟疾病專家(LoE 3，強烈建議)。

與標準的診療流程相比，對晚期肝纖維化風險人群實施無創纖維化檢測可顯著提高晚期纖維化/肝硬化病例的檢出率。只有一致的NITs才能產生與肝活檢相當的診斷準確性，目前單個NIT的診斷準確性不夠，尤其是對于肝硬化的診斷。因此，當在二級醫療機構以外的高危人群中進行NITs檢查時，建議肝病科醫生參與并指導。具體診斷流程如圖1所示。

注：*FIB-4可用于代謝相關因素和/或酒精性肝病患者，以確定是否需要轉診到肝臟專科診所；#在轉診給肝臟專家之前或之后可根據當地可用性和途徑進行瞬時彈性成像或FIB-4評估；**使用臨界值：ELFTM 9.8(NAFLD/ALD)，FibroMeter 0.45(NAFLD)，Fibrotest 0.48(NAFLD)。

2 酒精性肝病(包括肝纖維化、酒精性肝炎和脂肪變性)

推薦意見:

(1)在酒精性肝病患者中，在臨床實踐中建議使用肝臟硬度值TE<8 kPa 作為臨界值來排除晚期纖維化，如果無法進行TE檢測，可使用NITs作為替代方法(LoE 3，強烈建議)。

(2)有酒精性肝病風險的患者轉診后，采用TE進行LSM檢測，在考慮假陽性的因素后，建議TE在12～15 kPa的范圍可診斷晚期纖維化(LoE2，強烈建議)。

(3)對于肝臟硬度和肝臟炎癥生化指標(AST或GGT>2倍正常值上限)升高的患者，應在至少戒酒或減少飲酒量后1周再次復查(LoE 3，強烈建議)。

酒精性肝病是肝臟相關的死亡和發生晚期纖維化的主要原因。酒精攝入是否會導致LSM假陽性尚存爭議。研究表明，肝臟硬度增加與酒精相關脂肪性肝炎而非酒精本身有關。當AST>2倍正常值上限時，應警惕LSM假陽性。由于缺乏證據，目前無法就酒精相關代償性肝病的預后標志物提出任何病因特異性建議。

3 HCV抗病毒治療/獲得SVR后

3.1 與肝活檢相比，獲得SVR的HCV相關cACLD患者中，無創評分、血清標志物、肝臟硬度和影像學方法對肝纖維化分期的準確度如何？

指南聲明：在抗病毒治療前診斷為cACLD的HCV患者，TE和其他彈性成像方法的無創評分和LSM在檢測SVR后纖維化逆轉方面并不準確(LoE 3)。

推薦意見:

(1)目前不推薦常規使用無創評分和LSM通過TE和其他彈性成像方法來檢測HCV患者SVR后的纖維化緩解(LoE 3，強烈建議)。

(2)未經治療的HCV患者使用TE測量的LSM界值不能用于SVR后肝纖維化的分期(LoE 4，強烈建議)。

在接受基于干擾素方案治療的HCV合并cACLD患者中，獲得SVR后肝纖維化逆轉。直接抗病毒藥物治療可使大多數HCV肝硬化患者獲得SVR，更多的患者在清除病毒后肝纖維化逆轉。

3.2 與肝活檢、肝靜脈壓力梯度(HVPG)、Child-Pugh或MELD評分相比，無創評分、血清標志物、肝臟硬度和影像學方法在預測獲得SVR的cACLD患者臨床結局(如肝功能失代償、HCC)方面的準確性如何？

指南聲明：對于HCV抗病毒治療前的cACLD患者，SVR后LSM有助于細化肝病相關并發癥風險的分層；在明確風險分層之前，可以每年重復測量LSM的變化情況(LoE 3)。

推薦意見:

(1)無論SVR后NITs的結果如何，HCV抗病毒治療前cACLD患者應持續監測HCC和門靜脈高壓的情況(LoE 3，強烈建議)。

臨床顯著的門靜脈高壓癥(CSPH，HVPG≥10 mmHg)是決定cACLD患者預后最重要的因素。HCV相關cACLD患者，SVR可降低肝病相關并發癥的風險，如肝臟失代償、HCC以及全因死亡率。然而，獲得SVR后肝病相關并發癥風險仍然存在，尤其是HCC，無創檢測方法在分層風險中的作用尚存在爭議。

4 NAFLD/NASH

4.1 與肝活檢相比，無創評分和影像學方法在診斷有代謝危險因素和/或疑似NAFLD患者的脂肪變性方面準確性如何？

指南聲明:

(1)受控衰減參數(CAP)是一種很有前景的快速、標準化的脂肪變性瞬時檢測技術。然而，鑒于其可及性有限，且與超聲檢測相比缺乏頭對頭的研究，目前受控衰減參數未被推薦為一線技術(LoE 2)。

(2)雖然尚未達成一致，CAP測定值為275 db/m可作為診斷脂肪變性界值，其檢測脂肪變性的靈敏度在90%以上(LoE 2)。

推薦意見:

(1)臨床實踐中不建議采用無創評分診斷脂肪變性(LoE 2，強烈建議)。

(2)盡管存在局限性，臨床實踐中推薦傳統超聲作為診斷脂肪變性的一線工具(LoE1，強烈建議)。

(3)磁共振質子密度脂肪分數(MRI-PDFF)是檢測和定量脂肪變性最準確的無創方法。鑒于其成本高、可及性差更適合用于臨床試驗，而不推薦作為一線檢測方法使用(LoE2，強烈建議)。

4.2 與肝活檢相比，無創評分、血清標志物、肝臟硬度和影像學方法在評估NAFLD嚴重程度(NASH和肝纖維化分期)方面的準確性如何？

指南聲明：對于NAFLD患者，因為現有NITs準確性欠缺，肝活檢仍然是NASH診斷的參考標準(LoE 2)。

推薦意見:

(1)NAFLD患者：在臨床實踐中，建議使用以下NITs來排除晚期纖維化(LoE 1，強烈建議)：TE<8 kPa的LSM；ELFTM<9.8或FibroMeterTM<0.45或FibroTest?<0.48；FIB-4<1.3或NFS <-1.455。

(2)FIB-4>1.3的患者，可使用TE和/或血清指標排除或診斷晚期纖維化(圖1)(LoE 2，強烈建議)。

(3)MRE是最準確的無創肝纖維化分期方法。然而，它在F3～F4纖維化診斷方面僅略優于其他NITs，鑒于其成本高和可及性差，不推薦其作為一線NITs(LoE 2，強烈建議)。

4.3 與肝活檢、HVPG、Child-Pugh或MELD評分相比，無創評分、血清標志物、肝臟硬度和影像學方法在預測NAFLD患者肝臟相關預后方面的準確性如何？

推薦意見:

(1)血清評分(APRI，FIB-4，NFS，ELFTM)和TE測定的LSM用于NAFLD相關結局風險的分層(LoE3，強烈建議)。

(2)NITs的重復測量可用于改善NAFLD/NASH患者肝臟相關事件的風險分層。盡管缺乏評估LSM最佳時間間隔，早期NAFLD患者每3年，晚期NAFLD患者每年重復NITs測量是合理的(LoE 3，弱建議)。

4.4 與肝活檢相比，無創評分、血清標志物、肝臟硬度和影像學方法在NAFLD的臨床試驗中選擇患者和評估治療應答方面的準確性如何？

推薦意見:

(1)肝活檢適用于ⅡB期和Ⅲ期臨床試驗的患者入組前評估(LoE 1，強烈建議)。

(2)MRI-PDFF可用于評估治療干預后脂肪變性的改善(LoE 2，弱建議)。然而，定義臨床相關改變或治療應答的MRI-PDFF最小下降數值需要進一步確定。

(3)肝活檢仍然是評估NASH緩解和肝纖維化改善的參考，應該應用于臨床試驗療效的評估(LoE 2，強烈建議)。

5 膽汁淤積和自身免疫性肝病(PBC，PSC，AIH)

5.1 與肝活檢相比，無創評分、血清標志物、肝臟硬度和影像學方法在評估PBC和PSC患者的疾病嚴重程度的準確性如何？

推薦意見:

(1)臨床實踐中不推薦將血清纖維化標志物和無創評分(臨床和實驗室變量組合)作為PBC患者纖維化分期的依據(LoE 3，強烈建議)。

(2)使用10 kPa作為 TE測定LSM臨界值，是診斷PBC患者晚期纖維化/cACLD的最佳替代標志物(LoE 3，強烈建議)。

(3)經TE測定的LSM>9.5 kPa可用于支持膽紅素正常、無高度膽管狹窄的代償性PSC患者晚期纖維化的診斷(LoE 3，弱建議)。

5.2 與肝活檢、HVPG、Child-Pugh或MELD評分相比，無創評分、血清標志物、肝臟硬度和影像學方法對預測PBC和PSC患者肝病相關結局的準確性如何？

推薦意見：

原發性膽汁性膽管炎(PBC)

(1)建議根據基線時的無創評分，即生化指標(正常水平白蛋白vs異常水平白蛋白、正常膽紅素值vs異常膽紅素值)和LSM(TE<10 kPa vs TE>10 kPa)鑒別早期和晚期PBC(LoE 3，強烈建議)。

(2)在治療過程中，風險分層應基于對治療反應的評估，采用連續(UK-PBC評分和GLOBE評分)和/或定性反應標準(巴黎Ⅱ、多倫多、鹿特丹、巴塞羅那、巴黎Ⅰ)，并通過TE進行LSM測定(LoE 3，強烈建議)。

原發性硬化性膽管炎(PSC)

(1)ELFTM評分和TE檢測的LSM均與PSC患者預后相關，它們應在基線和隨訪期間用于風險分層(LoE 3，強烈建議)。

5.3 與肝活檢相比，無創評分、血清標志物、肝臟硬度和影像學方法在評估AIH患者的肝纖維化和監測疾病進程的準確性如何？

推薦意見：

(1)經TE測定的LSM與轉氨酶和IgG可聯合使用于接受治療的AIH患者疾病進程的監測，并在至少6個月的免疫抑制治療后對肝纖維化進行分期(LoE 3，弱推薦)。

6 cACLD和門靜脈高壓

6.1 與肝活檢相比，無創評分、血清標志物、肝臟硬度和影像學方法對診斷cACLD的準確性如何？

推薦意見:

(1)cACLD應在特定的環境下使用二線檢測(專利血清檢測或彈性成像)進行診斷(LoE 2，強烈推薦)。

(2)如果條件允許，應使用Fibrotest?或FibroMeterTM或ELFTM來排除cACLD(LoE 3，強烈推薦)。

(3)TE測定的LSM應該用來排除和診斷cACLD，使用以下臨界值：<8～10 kPa則排除；>12～15 kPa則診斷。如果測定值為10～12 kPa則需要進一步檢測(LoE 3，強烈推薦)。

(4)pSWE和2D-SWE應用于排除和診斷cACLD，在已發表的薈萃分析中其AUC >0.90(LoE 2，強烈推薦)。

(5)在解釋不同彈性成像技術的結果時，應考慮系統間的可變性，因為數值、范圍和臨界值沒有可比性(LoE 3，強烈建議)。

6.2 與HVPG測量相比，無創評分、血清標志物、肝臟硬度和影像學方法在診斷CSPH和監測門靜脈高壓方面的準確性如何？

推薦意見：

(1)TE測定的LSM>20～25 kPa可用于診斷cACLD患者的CSPH(LoE 1，強烈建議)。

(2)血小板計數、脾臟大小和脾臟硬度可用于補充NITs，以進一步改善CSPH的風險分層(LoE 3，強烈建議)。

(3)超聲、CT或MRI顯示門體側支循環是cACLD患者出現CSPH的標志，應進行常規報告(LoE 2，強烈建議)。

(4)無論是否存在CSPH，HVPG檢測仍然是準確評估cACLD患者門靜脈高壓癥嚴重程度和評估治療后血流動力學反應的唯一經驗證的方法，不應被NITs替代(LoE 1，強烈建議)。

聯合相關NITs，尤其是血小板計數和脾臟大小、PH風險評分，會提高LSM的準確性(表2)。

表2 用于評估肝硬化患者CSPH和靜脈曲張風險的聯合檢測

6.3 與內鏡檢查相比，無創評分、血清標志物、肝臟硬度和影像學方法在診斷和排除高危胃食管靜脈曲張的準確度如何？

推薦意見：

(1)在未經治療的病毒性肝炎、HIV-HCV合并感染、酒精、NAFLD、PBC和PSC導致的cACLD患者中，TE測定的LSM<20 kPa和血小板計數>150 G/L(Baveno VI標準)是排除高危靜脈曲張和避免內鏡篩查的有效工具。只要TE檢測可獲得，就應使用這些標準(LoE 1a，強烈建議)。

(2)脾臟硬度可作為補充手段來細化cACLD中高危靜脈曲張的風險(LoE 2，弱建議)。

(3)CT不應用于食管靜脈曲張和胃靜脈曲張的初步篩查，但做常規CT檢查時，應檢查靜脈曲張并報告(LoE 3，強烈建議)。

6.4 與肝活檢、HVPG、Child-Pugh或MELD評分相比，無創評分、血清標志物、肝臟硬度和影像學方法用于預測cACLD臨床失代償、HCC和病死率的準確性如何？

推薦意見：

(1)除了肝功能檢查外，患者診斷cACLD時的肝臟硬度應該用于發生臨床失代償和死亡風險的分層(LoE 1，強烈建議)。

(2)每年重復測量肝臟硬度可用于改善cACLD患者的風險分層(LoE 5，弱推薦)。

(3)除了臨床變量和可接受的風險評分外，肝臟硬度還可用于對HBV所致cACLD患者的HCC風險進行分層(LoE 3，弱推薦)。