內(nèi)鏡下精準(zhǔn)食管胃靜脈曲張斷流術(shù)治療乙型肝炎肝硬化伴急性靜脈曲張出血患者再出血的危險(xiǎn)因素分析

馬佳麗，蔣 煜，胡居龍，艾正琳，何玲玲，周玉玲，梁秀霞，林毅軍，魏紅山，李 坪

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院 消化內(nèi)科，北京 100015

門(mén)靜脈高壓所致的食管胃靜脈曲張破裂出血(esophagogastric variceal bleeding, EVB)是肝硬化患者最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一。指南提出，對(duì)于Child-Pugh C級(jí)或Child-Pugh B級(jí)合并內(nèi)鏡下活動(dòng)性出血的患者，內(nèi)鏡治療成功率低，再出血風(fēng)險(xiǎn)高，建議早期行經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門(mén)體分流術(shù)(TIPS)治療[1]，但介入治療技術(shù)要求、設(shè)備條件及費(fèi)用均較高，目前國(guó)內(nèi)僅在部分大型的三甲醫(yī)院開(kāi)展，限制其廣泛應(yīng)用[2]。外科手術(shù)因創(chuàng)傷大，且療效并不優(yōu)于內(nèi)鏡或介入治療[3-4]，目前并不作為肝硬化伴EVB的首選治療方案。內(nèi)鏡技術(shù)是治療門(mén)靜脈高壓所致食管胃靜脈曲張及破裂出血的重要手段[5]，設(shè)備要求簡(jiǎn)單，能有效止血和預(yù)防出血，禁忌證相對(duì)較少，并發(fā)癥少，其安全性、有效性已得到廣泛驗(yàn)證，被國(guó)內(nèi)外指南推薦為一線治療手段[2,6]。由李坪教授首先提出的內(nèi)鏡下精準(zhǔn)食管胃靜脈曲張斷流術(shù)(endoscopic selective varices devascularization, ESVD)，通過(guò)精準(zhǔn)探尋并阻斷食管胃靜脈曲張來(lái)源支的方法治療食管胃靜脈曲張，進(jìn)一步提高了內(nèi)鏡治療的精準(zhǔn)度，減少了并發(fā)癥，降低了再出血率，改善了患者的遠(yuǎn)期預(yù)后[7-9]。對(duì)于行ESVD術(shù)后患者再出血的預(yù)測(cè)因素，尚缺乏相關(guān)研究，考慮到不同病因肝硬化患者預(yù)后的顯著差異[10]，對(duì)近10年內(nèi)因乙型肝炎肝硬化伴EVB，并于本院行首次ESVD治療的患者進(jìn)行回顧性研究，試圖尋找預(yù)測(cè)因子，以期對(duì)治療后患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2010年10月—2019年12月因乙型肝炎肝硬化伴EVB，于本院就診，并行首次內(nèi)鏡治療的患者進(jìn)行回顧性分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)依據(jù)臨床、實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)和/或病理結(jié)果，明確診斷為乙型肝炎肝硬化患者；(2)因急性消化道出血就診，經(jīng)內(nèi)鏡檢查證實(shí)為EVB[11]；(3)行首次ESVD治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并原發(fā)性肝癌或其他消化道惡性腫瘤，因疾病本身或治療可導(dǎo)致患者消化道出血或影響患者生存期；(2)曾因食管胃靜脈曲張或出血接受過(guò)內(nèi)鏡、介入(TIPS、脾栓塞等)，或外科脾切除和/或斷流術(shù)等門(mén)靜脈高壓干預(yù)治療，可影響靜脈曲張嚴(yán)重程度的患者；(3)數(shù)據(jù)嚴(yán)重缺失或失訪患者。

1.2 設(shè)備與材料 內(nèi)窺鏡設(shè)備型號(hào)為OLYMPUS 260/H260，附件及藥品為波士頓一次性穿刺針23G，金屬夾(南京微創(chuàng))，組織膠(德國(guó)貝朗，中國(guó)康派特)，聚桂醇(陜西天宇)，套扎器(美國(guó)COOK)。

1.3 治療方案及隨訪 內(nèi)鏡治療前常規(guī)使用血管活性藥物(特力加壓素、生長(zhǎng)抑素及其類(lèi)似物)3～5 d、預(yù)防性抗生素(頭孢美唑鈉)、質(zhì)子泵抑制劑及限制性輸液(血制品、其他膠體液或晶體液等)。藥物無(wú)法控制的活動(dòng)性大出血，必要時(shí)予三腔兩囊管/五腔三囊管壓迫止血。藥物治療后病情穩(wěn)定，則完善腹部增強(qiáng)CT+門(mén)靜脈多層螺旋CT血管成像(CTA)后盡快行胃鏡檢查及治療；若出血不穩(wěn)定，入院24～48 h內(nèi)行胃鏡治療封堵破口，完善門(mén)靜脈CTA后再次行內(nèi)鏡下靜脈曲張出血二級(jí)預(yù)防治療。ESVD是根據(jù)患者門(mén)靜脈CTA評(píng)估門(mén)靜脈血管、側(cè)支循環(huán)血管及胃鏡下曲張靜脈走形和分布情況，在金屬夾、超聲內(nèi)鏡輔助下，用透明穿刺針尋找血管來(lái)源支，選擇血管來(lái)源支作為靶靜脈，采用改良的“三明治夾心法”，快速向血管內(nèi)注射聚桂醇2.0～3.0 mL+組織膠0.5～1.0 mL+空氣2.5 mL+生理鹽水3.0 mL(STAN)。注射針及操作部有效長(zhǎng)度約1.5 m，容量約1.2 mL，將聚桂醇和組織膠注入血管后還有2.5 mL空氣注入注射針內(nèi)，可使注射針內(nèi)的組織膠一次性完全注射入靜脈內(nèi)。注射完畢，撤回針尖，外鞘輕壓注射點(diǎn)3～5 s后拔針，防止組織膠外溢、阻塞內(nèi)鏡通道，影響視野。胃底血管充分阻斷后，再行內(nèi)鏡下硬化劑治療(endoscopic injection scle-rotherapy，EIS)或內(nèi)鏡下食管靜脈曲張?zhí)自g(shù)(endoscopic esophageal varix ligation，EVL)。1～2周內(nèi)復(fù)查，酌情再次治療或3個(gè)月后復(fù)查。若患者靜脈曲張基本消除，每隔6個(gè)月～1年入院復(fù)查。患者出血停止5 d后，若無(wú)禁忌，常規(guī)使用非選擇性β受體阻滯劑(卡維地洛或鹽酸普萘洛爾)。通過(guò)電話隨訪方式了解再出血及生存情況。隨訪截止至患者死亡或2020年12月31日。

1.4 觀察指標(biāo)和研究終點(diǎn) 記錄患者入院后內(nèi)鏡治療前1周內(nèi)的常規(guī)人口學(xué)及臨床指標(biāo)，如年齡、性別、吸煙飲酒情況、收縮壓(systolic blood pressure，SBP)、輸血量、抗病毒情況、血常規(guī)[WBC、中性粒細(xì)胞(NEU)、Hb、PLT等]、肝腎功能(AST、ALT、TBil、Alb、Cr等)、血脂(TC、TG)、凝血(PTA)、腹部超聲(門(mén)靜脈內(nèi)徑、脾臟厚度)及肝硬化并發(fā)癥(腹水、肝性腦病)情況等。

主要的研究終點(diǎn)為靜脈曲張?jiān)俪鲅我难芯拷K點(diǎn)為死亡。靜脈曲張?jiān)俪鲅\斷方法為：(1)經(jīng)內(nèi)鏡檢查后證實(shí)，符合相應(yīng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)出血后未行內(nèi)鏡檢查者，血紅蛋白降低 30 g/L 以上甚至出現(xiàn)致命性大出血。

1.5 倫理學(xué)審查 本研究獲首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，批號(hào)：京地倫科字(2018)第(021)-01號(hào))。所有患者在內(nèi)鏡治療前均簽署知情同意書(shū)。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共有828例乙型肝炎肝硬化伴食管胃靜脈曲張或破裂出血患者于本院住院治療，最終篩選出442例行首次ESVD治療患者納入研究，其中男343例，女99例；203例發(fā)生再出血，239例患者無(wú)再發(fā)出血。患者篩選流程詳見(jiàn)圖1。

圖1 患者篩選流程圖

2.2 累積再出血情況 442例患者的平均隨訪時(shí)間為55個(gè)月，353例(79.86%)患者進(jìn)行了抗病毒治療；在隨訪期間，203例(45.93%)患者出現(xiàn)再出血，其中111例(25.11%)患者于首次治療1年內(nèi)發(fā)生再出血，92例(20.81%)患者于首次治療1年后發(fā)生再出血。再出血組和無(wú)再出血組患者人口學(xué)及基線臨床指標(biāo)差異詳見(jiàn)表1。現(xiàn)癥吸煙、胃靜脈曲張出血比例、AST、總膽汁酸(TBA)和球蛋白(GLO)在兩組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)。首次ESVD治療后1、2、3、4、5年累積再出血率分別為25.11%、33.94%、39.82%、42.08%和45.02%(圖2)。

表1 患者基線人口學(xué)及臨床數(shù)據(jù)

圖2 ESVD術(shù)后患者累積再出血率

2.3 ESVD治療后再出血的危險(xiǎn)因素 為了進(jìn)一步明確ESVD治療后靜脈曲張?jiān)俪鲅奈ｋU(xiǎn)因素，單因素分析結(jié)果顯示，年齡、收縮壓、抗病毒療程≥1年、腹水、WBC、NEU、DBil與再出血相關(guān)(P值均<0.05)；多因素分析結(jié)果顯示，抗病毒療程≥1年和腹水是靜脈曲張?jiān)俪鲅莫?dú)立影響因素(P值均<0.05)(表2)。有腹水和抗病毒時(shí)間短的患者再出血率高(圖3)。

表2 ESVD術(shù)后靜脈曲張?jiān)俪鲅挠绊懸蛩?/p>

圖3 ESVD術(shù)后不同亞組患者的累積再出血率

3 討論

本研究對(duì)乙型肝炎肝硬化伴EVB，于本院行首次ESVD治療的患者進(jìn)行了回顧性分析并發(fā)現(xiàn)，腹水和抗病毒療程為乙型肝炎肝硬化伴EVB患者內(nèi)鏡治療后再出血的獨(dú)立影響因素。

內(nèi)鏡技術(shù)是治療急性靜脈曲張出血(acute variceal bleeding, AVB)的重要手段，ESVD技術(shù)是對(duì)傳統(tǒng)的EIS、內(nèi)鏡下組織膠注射術(shù)和EVL的精準(zhǔn)化應(yīng)用，通過(guò)門(mén)靜脈血管CTA，尋找曲張靜脈來(lái)源支，用組織膠進(jìn)行精確斷流，隨后對(duì)食管曲張靜脈進(jìn)行EVL或EIS治療。對(duì)于存在特殊門(mén)體分流的患者，進(jìn)行預(yù)防性的機(jī)械阻斷[12]，有效的降低了異位栓塞的發(fā)生。AVB患者，若未行有效的二級(jí)預(yù)防治療，1～2年內(nèi)再出血概率為63%[13]。一項(xiàng)研究[14]納入了125例肝硬化伴靜脈曲張出血患者，中位隨訪時(shí)間23.4個(gè)月，結(jié)果顯示：組織膠注射聯(lián)合EVL及EIS治療患者1、2、3年的累積再出血率分別為27.5%、31.2%和39.8%；組織膠注射聯(lián)合EVL治療患者1、2、3年的累積再出血率分別為33.8%、50.8%和50.8%，雖然從統(tǒng)計(jì)學(xué)上兩組間的再出血率無(wú)顯著差異(P=0.097)，但聯(lián)合EIS組的再出血率有更低的趨勢(shì)，與未行二級(jí)預(yù)防患者相比，能顯著降低患者的再出血率，與本研究結(jié)果相符合和類(lèi)似。組織膠注射治療，能夠有效的進(jìn)行急診止血，失敗率低，有效降低患者的病死率，相較于EVL，能更好的降低靜脈曲張的再出血率[15]。國(guó)內(nèi)外對(duì)于內(nèi)鏡治療后再出血的研究，主要集中于治療后短期內(nèi)再出血的觀察，短至24、72 h，長(zhǎng)則6周[6]，本研究對(duì)患者進(jìn)行了更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪，統(tǒng)計(jì)患者的長(zhǎng)期再出血情況，進(jìn)一步證實(shí)了ESVD的療效和優(yōu)勢(shì)。

抗病毒治療可以防止或逆轉(zhuǎn)慢性乙型肝炎患者的纖維化進(jìn)展[16]，顯著改善患者的肝功能和預(yù)后[17]，本研究未能發(fā)現(xiàn)抗病毒組和無(wú)抗病毒組患者再出血率的差異，但抗病毒療程≥1年患者的再出血率顯著低于療程<1年的患者，長(zhǎng)期有效的抗病毒治療能顯著改善患者再出血的發(fā)生，與既往研究[18]相一致。靜脈曲張的嚴(yán)重程度、紅色征及肝功能被認(rèn)為是靜脈曲張出血的危險(xiǎn)因素[2]，但在本研究經(jīng)內(nèi)鏡治療的患者中，均未顯示有預(yù)測(cè)價(jià)值。曲張血管直徑與血管壁張力、門(mén)靜脈壓力密切相關(guān)，內(nèi)鏡治療可減輕甚至消除曲張靜脈，抵消了其預(yù)測(cè)作用。MELD評(píng)分被認(rèn)為對(duì)靜脈曲張?jiān)俪鲅蓄A(yù)測(cè)價(jià)值，MELD評(píng)分≥18，是治療后短期再出血的強(qiáng)烈預(yù)測(cè)因素[19]，本研究未能發(fā)現(xiàn)肝臟的綜合功能評(píng)分(Child-Pugh、MELD)對(duì)患者的再出血存在預(yù)測(cè)價(jià)值。近數(shù)十年，隨著藥物及內(nèi)鏡技術(shù)的不斷發(fā)展，內(nèi)鏡止血成功率的不斷提升，大大降低了內(nèi)鏡治療后短期再出血的風(fēng)險(xiǎn)，從而降低了MELD評(píng)分的預(yù)測(cè)作用，研究[2]顯示，單獨(dú)的肝功能評(píng)分指標(biāo)，能預(yù)測(cè)出的靜脈曲張比率不足10%。腹水的形成是門(mén)靜脈高壓和肝功能共同作用的結(jié)果，考慮為其成為本研究中再出血獨(dú)立危險(xiǎn)因素的原因。可以通過(guò)肝臟的綜合功能，對(duì)肝硬化伴食管胃靜脈曲張或出血的患者進(jìn)行死亡危險(xiǎn)分層，在有效的內(nèi)鏡治療基礎(chǔ)上，不是靜脈曲張出血，而是患者的肝功能，最終決定了患者死亡風(fēng)險(xiǎn)[3,20-22]。

本研究存在一些局限性：(1)回顧性研究的設(shè)計(jì)，隨訪時(shí)間長(zhǎng)短不一，導(dǎo)致臨床數(shù)據(jù)刪失。(2)少部分患者消化道出血來(lái)源沒(méi)有立即通過(guò)內(nèi)鏡證實(shí)，排膠潰瘍、門(mén)靜脈高壓性胃腸病等亦有導(dǎo)致消化道大出血的可能。(3)雖然研究人群限定良好，但可能存在混雜因素，如內(nèi)鏡復(fù)查的時(shí)間間隔和部分患者非選擇性β受體阻滯劑不規(guī)范使用等。(4)未能明確腹水的分級(jí)是否影響再出血的危險(xiǎn)分層。(5)因回顧性研究的特質(zhì)，缺失數(shù)據(jù)較多，未能納入肝臟彈性等具有潛在預(yù)測(cè)價(jià)值的指標(biāo)。

ESVD技術(shù)治療乙型肝炎肝硬化伴EVB，無(wú)論是用于急性止血還是對(duì)于再出血的預(yù)防，均具有良好的作用，再出血的發(fā)生取決于原發(fā)病的控制、肝臟的綜合功能。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會(huì)成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開(kāi)研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：馬佳麗負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，資料分析，撰寫(xiě)論文；蔣煜、胡居龍、艾正琳、何玲玲、周玉玲、梁秀霞、林毅軍參與收集數(shù)據(jù)，修改論文；魏紅山、李坪擬定寫(xiě)作思路，指導(dǎo)撰寫(xiě)文章并最后定稿。

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