白蛋白-膽紅素分級對經肝動脈化療栓塞術治療肝癌患者肝功能變化及其預后評估價值的Meta分析

余偉明，洪文倩，孫丙倫，韓景釗，脫紅芳

1 華北理工大學 研究生學院，河北 唐山 063210；2 河北省人民醫院 肝膽外科，石家莊 050051

據2018年全球癌癥統計數據[1]顯示，肝細胞癌(HCC)發病率在全球最常見的癌癥中排名第六，在與癌癥相關的死亡率中居第四位。全世界每年診斷出超過70萬例HCC新病例，并且其發病率和死亡率仍在逐年上升[2-3]。盡管外科手術被認為是目前HCC最有效的治療手段，但是大多數HCC患者在確診時已處于中晚期，此時手術的治療效果有限，且此類患者常常伴有較差的肝功能、肝內轉移以及血管侵犯，已失去手術機會。經肝動脈化療栓塞術(TACE)被認為是有效介入的治療方法，可明顯提高患者的生存率[4]。目前國內普遍將肝功能為Child-Pugh A級或B級，PS評分為0～2分的Ⅱb、Ⅲa和部分Ⅲb期HCC作為TACE的首選適應證[5]。眾所周知，HCC患者的預后主要根據肝功能、腫瘤負荷及患者狀態等多種因素進行評估。通常認為，當TACE用于無法切除的HCC患者時，更好的肝功能與良好的預后有關。肝功能主要由CTP等級定義，而國外的巴塞羅那臨床肝癌分期(BCLC)系統經常被用作HCC治療指南[6]。數十年來，CTP分級已被廣泛用于評估肝功能障礙的嚴重程度，然而一些指標(如白蛋白和腹水)是相互關聯的，而其他指標(如腹水和肝性腦病)的判定存在主觀性[7]。2015年，Johnson等[8]引入了一種評估肝功能的新工具，即白蛋白-膽紅素(ALBI)分級，并證明了ALBI也是預測HCC患者長期生存的預后因素。隨著研究[9-11]的不斷深入，ALBI已被證實與HCC患者的預后密切相關，然而目前ALBI在預測TACE治療HCC預后方面的可用發表結果仍然有限，關于ALBI對于TACE術后預后的臨床價值仍未達成共識。同時，許多失去手術機會的HCC患者在進一步治療前都經歷了重復TACE治療，但很少有報道評估重復TACE治療對這類患者肝功能的影響。因此，本研究旨在通過Meta分析探討ALBI對TACE術后預后及慢加急性肝衰竭(ACLF)發生風險的評估價值,并闡明重復TACE治療對ALBI肝功能的影響，以期為今后的研究及臨床治療提供循證醫學依據。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計算機檢索PubMed、The Cochrane Library、EMbase、Web of Science、OVID、知網、萬方、維普及中國生物醫學文獻服務系統數據庫(CBM)，收集所有關于ALBI分級對TACE術后患者肝功能變化及其預后評估的相關性研究。檢索時間為數據庫建立至2020年12月。英文檢索詞：ALBI，albumin-bilirubin，hepatocellular carcinoma，TACE，transarterial chemoembolization，hepatic function，prognostic；中 文 檢 索 詞：ALBI、白蛋白-膽紅素、肝細胞癌、經肝動脈化療栓塞術、肝功能、預后。必要時追溯納入文獻的參考文獻。

1.2 納入與排除標準 納入標準：(1)研究對象按照《原發性肝癌診療規范(2019年版)》[5]的臨床診斷及病理診斷標準確診為HCC；(2)報道了ALBI對HCC患者TACE術后總體生存的評估價值；(3)生存結果通過HR及其95%CI或Kaplan-Meier曲線衡量；(4)報道了ALBI與TACE術后發生ACLF相關的OR及其95%CI；(5)報道了TACE治療前患者肝功能以及1次、2次或多次TACE累積導致的ALBI肝功能等級變化；(6)重復TACE后肝功能惡化定義為ALBI 1級惡化為2級和(或)2級惡化為3級。排除標準：重復文獻、綜述、信函、社論、會議摘要、述評或無足夠數據可供分析的文獻。

1.3 文獻篩選及資料提取 由兩位研究者按照納入及排除標準獨立進行文獻篩選，無法通過標題及摘要明確納入或排除的，進行全文瀏覽，核對各自篩選后文獻，若遇分歧，采取第三方協助或討論形式解決。采用標準化的數據提取表從每個研究中提取數據，從每篇文章中提取以下信息：第一作者、發表年份、研究合作、國家、年齡、性別、樣本量、肝病病因、ALBI等級、結局指標、臨床病理特征、HR、OR及其95%CI、隨訪時間。在這項研究中，首選多變量分析的HR或OR，因為它們比單變量分析更可靠，其次是從Kaplan-Meier曲線中提取的HR或通過相關數據估算的OR。

1.4 文獻質量評價 采用《系統評價中預后研究質量的評估》[12]提出的“基于潛在偏倚框架的預后研究質量評估指南”進行評價。標準包括：(1)研究樣本能代表被關注人群的關鍵特征，足以限制結果的潛在風險；(2)失訪(從樣本到研究人群)未影響關鍵特征(即研究數據足以代表樣本)，足以限制潛在偏倚發生；(3)對目標預后因素有足夠的測量，足以限制潛在偏倚發生；(4)對研究對象的目標結局測量充分，足以限制潛在偏倚發生；(5)應恰當考慮重要的混雜因素，限制與目標預后因素相關的潛在偏倚；(6)針對該研究設計的統計分析恰當，限制出現不可信的結果。以上6條采用“是”(低度偏倚)、“否”(高度偏倚)、“不清楚”(缺乏相關信息或偏倚情況不確定)進行評價，并將文獻質量分為A、B、C 3 級。18篇文獻中有6篇文獻未對研究的納入排除標準作充分的說明，7篇文獻的失訪數據可能導致偏倚，2篇文獻未恰當考慮混雜因素的影響。

1.5 統計學方法 采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。各研究間的異質性采用χ2檢驗判斷，若P≥0.10，I2≤50%，則認為無明顯異質性，采用固定效應模型分析；若P<0.10，I2>50%，則認為有明顯異質性，采用隨機效應模型分析。分析結果以森林圖表示，用HR或OR及其95%CI評價結局指標。采用漏斗圖分析是否存在發表偏倚。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及納入文獻基本特征 共篩選出相關文獻679篇，根據納入及排除標準進行剔除，再經質量評價，最終納入18篇文獻[13-30]，文獻檢索流程見圖1。納入文獻的基本特征見表1。

表1 納入文獻基本特征表

圖1 文獻檢索流程

2.2 Meta分析結果

2.2.1 ALBI與OS的關系

2.2.1.1 2ndvs 1st納入文獻中有12項研究[13-24]的15項數據報道了ALBI 2級和ALBI 1級與TACE后OS的多因素分析結果或生存曲線。異質性檢驗顯示不存在異質性(P=0.65，I2=0)，采用固定效應模型進行分析。結果顯示，ALBI 2級患者TACE后OS短于ALBI 1級患者，差異有統計學意義(HR=1.48，95%CI：1.39～1.57，P<0.000 01)(圖2)。

圖2 ALBI與OS的關系(2nd vs 1st)

2.2.1.2 3rdvs 1st納入文獻中有8項研究[13-14,16-18,21-22,24]的11項數據報道了ALBI3級和ALBI 1級與TACE后OS的多因素分析結果或生存曲線。異質性檢驗顯示存在顯著異質性(P=0.000 1，I2=71%)，采用隨機效應模型進行分析。結果顯示，ALBI 3級患者TACE后OS短于ALBI 1級患者，差異有統計學意義(HR=2.45，95%CI：1.92～3.13，P<0.000 01)(圖3)。

圖3 ALBI與OS的關系(3rd vs 1st)

2.2.1.3 3rdvs 2nd納入文獻中有4項研究[14,17,21,25]的7項數據報道了ALBI 3級和ALBI 2級與TACE后OS的多因素分析結果或生存曲線。異質性檢驗顯示無明顯異質性(P=0.30，I2=16%)，采用固定效應模型分析。結果顯示，ALBI 3級患者TACE后OS短于ALBI 2級患者，差異有統計學意義(HR=1.91，95%CI：1.71～2.13，P<0.000 01)(圖4)。

圖4 ALBI與OS的關系(3rd vs 2nd)

2.2.2 ALBI變化與重復TACE次數的關系

2.2.2.1 2次 vs 1次 納入文獻中有3項研究[26-28]的4項數據報道了2次TACE與1次TACE后ALBI 1級惡化為2級和/或2級惡化為3級的程度。異質性檢驗顯示不存在異質性(P=0.82，I2=0)，采用固定效應模型分析。結果顯示，2次TACE累積導致的ALBI惡化程度高于1次TACE，差異有統計學意義(OR=1.91，95%CI：1.27～2.88，P<0.05)(圖5)。

圖5 ALBI變化與重復TACE次數的關系(2次 vs 1次)

2.2.2.2 3次 vs 1次 納入文獻中有2項研究[26-27]報道了3次TACE與1次TACE后ALBI 1級惡化為2級和/或2級惡化為3級的程度。異質性檢驗顯示不存在異質性(P=0.89，I2=0)，采用固定效應模型分析。結果顯示，3次TACE累積導致的ALBI惡化程度高于1次TACE，差異有統計學意義(OR=3.21，95%CI：1.95～5.28，P<0.05)(圖6)。

圖6 ALBI變化與重復TACE次數的關系(3次 vs 1次)

2.2.2.3 3次vs 2次 納入文獻中有2項研究[26-27]報道了3次TACE與2次TACE后ALBI 1級惡化為2級和/或2級惡化為3級的程度。異質性檢驗顯示不存在異質性(P=0.76，I2=0)，采用固定效應模型分析。結果顯示，3次TACE累積導致的ALBI惡化度高于2次TACE，差異有統計學意義(OR=1.70，95%CI：1.07～2.70，P<0.05)(圖7)。

圖7 ALBI變化與重復TACE次數的關系(3次 vs 2次)

2.2.3 ALBI與TACE后發生ACLF的關系 納入文獻中有2項研究[29-30]報道了ALBI分級與TACE后發生ACLF的關系。異質性檢驗顯示不存在異質性(P=0.70，I2=0)，采用固定效應模型分析。結果顯示，ALBI分級可以預測HCC患者TACE術后ACLF的發生，差異有統計學意義(OR=4.57，95%CI：2.76～7.57，P<0.000 01)(圖8)。

圖8 ALBI與TACE術后發生ACLF的關系

2.3 根據潛在混雜因素進行亞組分析 在比較ALBI 3級與1級患者TACE術后OS時發現嚴重異質性，根據研究區域、樣本量及HR提取方式進行了亞組分析(表2)。在這些亞組中，較高的ALBI等級與TACE后較差的總體生存相關的結果沒有改變。

表2 Meta分析結果

2.4 發表偏倚 本研究中，有12篇文獻[13-24]報道了ALBI 2級和1級患者TACE后總體生存情況，以OS為結局指標，對這12篇文獻進行漏斗圖分析，結果顯示漏斗圖呈不對稱分布(圖9)，提示存在一定的發表偏倚。其余研究納入文獻較少(文獻數量<10)，則不進行發表偏倚評價。

圖9 ALBI與OS關系的漏斗圖

2.5 敏感性分析 該Meta分析關于ALBI 3rdvs 1st的分析結果異質性較高，對高異質性的結局指標進行敏感性分析，為了揭示單個研究數據對結果的影響，對納入文獻進行逐一剔除，以檢驗相關結果的穩定性。所幸的是，對納入文獻進行逐一剔除后，結果未發生實質性變化，說明敏感性低，結論穩定性高。

3 討論

先前的研究已經提出了許多HCC分期系統，其中最廣為人知的是BCLC分期系統。該系統基于隨機對照試驗和隊列研究的結果，將腫瘤分期、患者表現狀態以及潛在的肝功能與當前基于證據的治療算法聯系起來，為臨床醫生的治療決策提供指導[6]。除了腫瘤本身，潛在的肝功能也是影響HCC患者生存的另一個重要因素[31-32]。肝功能是BCLC分期系統的關鍵組成部分，使用CTP分級進行評估。起初，CTP僅被用于評估靜脈曲張破裂出血的肝硬化手術患者的預后[33-34]，數十年來，其已被廣泛用于評估肝功能障礙的嚴重程度。但是這種評分系統在實際應用中存在缺陷[7]。實際上，許多HCC患者不存在肝硬化，而是從輕度異常到晚期纖維化的一系列病理過程[35]。此外，CTP包含的白蛋白、膽紅素、凝血酶原時間、腹水和肝性腦病五個指標中[36]，白蛋白和腹水是相互關聯的，而腹水和肝性腦病的判定存在主觀性。因此，基于上述局限性，Johnson等[8]于2015年引入了一種評估肝功能的新工具，即ALBI分級，并首次證明ALBI是整個BCLC疾病階段的有效預后指標。臨床上，膽紅素升高通常提示肝損傷；同時，白蛋白減少也可提示肝損傷，并且也與機體較差的營養狀況相關，而機體的營養狀況差導致的免疫功能下降則是腫瘤發生、發展的重要因素。有基礎研究[37]證明，白蛋白可通過調節AFP或通過生長控制激酶的作用直接抑制HCC的生長，因此白蛋白與腫瘤的大小及侵襲性密切相關。較高ALBI等級的HCC患者具有較差的肝功能儲備、較差的腫瘤生物學行為及較差的全身情況，因此具有更差的預后。

自引入ALBI以來，已有多個研究[38-39]證明其可作為總體生存的有效預測指標。Chan等[40]進行了一項針對3696例患者的大型國際多中心隊列研究，并比較了基于CTP和基于ALBI的BCLC系統的預后能力，結果表明，無論病因、地理區域或者治療方式如何，基于ALBI的BCLC系統可提供與CTP分級類似的預后判斷。Shao等[41]研究了142例接受抗血管生成治療的晚期HCC患者，并使用ALBI評估肝功能儲備，然后將其合并到用ALBI修改的CLIP評分中，結果可將患者分為5個不同的預后分層，證明基于ALBI的CLIP評分可客觀評估肝功能儲備，保留并可能改善晚期HCC的預后預測。本Meta分析結果顯示，不同ALBI等級患者在TACE后總體生存上表現出明顯的差別。正常肝組織具有雙重血供系統，而HCC的血供主要來自肝動脈，TACE的作用機制就是利用了HCC的這一特點針對性地將高濃度化療藥物集中于腫瘤細胞區域內，同時利用明膠海綿顆粒、碘化油等栓塞腫瘤供血動脈，從而使腫瘤供血減少而發生縮小、壞死[42]。但在實際操作過程中，非腫瘤區域的肝損傷及藥物的全身副作用依然不可避免，栓塞次數增多、化療藥物毒性作用可導致肝功能受損[43]。Lencioni等[44]通過對1980年—2013年有關碘化油TACE治療HCC療效與安全性的文獻進行系統回顧，發現TACE后最常見的不良反應之一是肝轉氨酶異常，提示TACE可造成肝損傷。張成佳等[45]報道了118 例HCC患者首次TACE后1周內肝功能呈一過性損傷。另據報道[46-47]，重復TACE可導致ALBI肝功能持續惡化，本研究比較了1次與多次TACE累積后ALBI變化的差異，結果表明重復TACE次數與ALBI 肝功能惡化呈正相關。

由于大部分HCC患者發現時已處于中晚期，此時手術切除已失去意義，TACE因此成為較為安全有效的治療手段[5]。TACE通常可導致患者肝功能受損，當患者自身肝功能儲備較差如合并中慢性肝硬化疾病時，術后肝功能迅速惡化，嚴重時可能出現ACLF。ACLF是在慢性肝病基礎上發生(通常≥4周)的急性肝衰竭失代償性疾病[48]，其作為TACE后主要并發癥之一，由于進展迅速，短期病死率高[49]，不利于TACE后患者的預后。一項研究[50]在長期隨訪98例TACE治療的腹水患者中，17例(17.3%)發生了TACE后肝衰竭，其中16例(94.1%)在1年內發生死亡。多數HCC患者存在慢性肝病基礎，如HBV、酒精性肝病、HCV等，因此在TACE前評估ACLF發生風險對于改善患者預后及提高生存質量具有重要指導意義。已有多項研究[51-52]顯示ALBI在某些肝病中具有較好的預測能力。本研究提示ALBI能夠用于評估TACE后ACLF的發生風險。

本研究納入的18篇文獻中，13篇報道了ALBI與總體生存的關系，3篇文獻研究了ALBI變化與重復TACE次數的關系，2篇文獻探討了ALBI與TACE后發生ACLF的關系。在生存分析中，ALBI等級將接受TACE的患者分為三個不同的肝功能風險類別，并分別從各項研究中提取了多變量分析的HR或從Kaplan-Meier曲線中得到了估計值HR及其相應的95%CI，Meta分析的結果一致表明，較高ALBI等級的HCC患者TACE后OS較短。提示ALBI是影響TACE后預后的獨立危險因素之一。就研究區域而言，本研究還提供了來自不同地區(包括中國、美國、日本、韓國、歐洲和埃及)的人群生存數據。在比較不同地區人群的OS時，采用ALBI分級觀察到了相同的結果。這表明本研究結論同時適用于不同種族背景和生活方式的人群。在ALBI肝功能惡化程度與重復TACE次數的分析中，研究結果表明重復TACE治療可導致ALBI肝功能持續惡化。同時，本研究確認了ALBI對于HCC患者TACE后發生ACLF的評估能力，這進一步拓寬了ALBI的潛在作用。

本研究存在局限性。第一，在比較ALBI 3級與1級患者TACE后總體生存時發現了高度異質性，根據亞組分析，研究區域、樣本量及HR提取方式是異質性的三個來源，但是其他因素如治療細節、研究人群的基線特征以及所有納入研究隨訪信息的變化也可能導致當前研究的高度異質性；第二，所有納入的研究均為回顧性分析，論證強度低于隨機對照研究，排除了綜述、摘要、信函、會議、述評等文獻(其中12篇摘要因無法獲得全文及有效數據被排除在外)，且一些結局指標符合納入標準的文獻較少，研究可能存在一定的偏倚；第三，18篇文獻中有6篇文獻的HR是從Kaplan-Meier曲線中提取的，3篇文獻的OR是通過相關數據得出的估計值，這與報告多因素分析的研究相比準確性可能較低；第四，本研究僅限于經TACE治療的HCC患者，其結論是否適用于其他治療方式(如手術切除、射頻消融、靶向藥物治療或免疫治療等)有待進一步研究。

這項Meta分析表明，重復TACE治療可導致ALBI肝功能持續惡化，并且ALBI對于評估TACE術后預后及預測ACLF發生風險具有重要臨床價值。ALBI分級僅利用單純的血液肝功能檢查指標，具有簡便、經濟、實用的特點，有望成為從肝功能角度評估HCC患者預后的全球工具。未來應該進行大樣本前瞻性研究，以進一步確定重復TACE治療對HCC患者肝功能的影響及ALBI對TACE術后評估的臨床價值。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監護人以及與公開研究成果有關的利益沖突。

作者貢獻聲明：余偉明、洪文倩負責課題設計，資料分析，撰寫論文；余偉明、孫丙倫、韓景釗參與收集數據，修改論文；脫紅芳負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。