2015年—2019年中國6城市門診肝病輔助用藥的真實世界數據分析

趙紫楠，呂俊玲，楊 蕾，張亞同

1 北京醫院 藥學部，國家老年醫學中心，中國醫學科學院老年醫學研究所，藥物臨床風險與個體化應用評價北京市重點實驗室，北京 100730；2 北京醫院 臨床試驗研究中心，國家老年醫學中心，中國醫學科學院老年醫學研究所，北京 100730

肝病輔助用藥是指具有肝臟保護功能、促進肝細胞再生、增強肝臟解毒功能、提高機體免疫力等功效的藥物，其種類繁多，但常用的肝病輔助用藥大致可以分為解毒類、促肝細胞再生類、促進能量代謝類、利膽類、中草藥及其提取物等[1]。肝病輔助用藥的應用價值一直是臨床關注的熱點問題。本課題以我國6座城市數十家醫院門診開具肝病輔助用藥的真實世界處方數據為研究對象，根據國內外藥品說明書并參照最新用藥指南和大型臨床試驗結果，就肝病輔助用藥在我國應用的臨床現狀進行分析與討論，以期為肝病輔助用藥的合理應用提供依據及建議。

1 數據來源與方法

1.1 數據來源 所有數據來自中國藥學會《醫院處方分析》課題組。抽取國內北京、上海、廣州、天津、成都和杭州6座城市的85家醫院2015年—2019年20個季度的肝病輔助用藥的真實世界處方信息。

1.2 研究方法

1.2.1 處方抽取方法 按季度劃分，滾動抽樣，每季度抽樣10 d(分2次抽樣，每次各取連續5 d的數據)。

1.2.2 用藥規范性與合理性分析依據 相關藥品中國說明書、指南及共識。

1.3 統計學方法 運用ACCESS、EXCEL進行數據收集和統計。

2 結果

2.1 一般資料 本研究從中國藥學會《醫院處方分析》課題組總處方數據庫中共調取所有含肝病輔助用藥的處方1 113 575張。開具處方的男女比為1∶0.83，平均(78.04±15.86)歲，涉及藥品包括復方甘草酸苷、多烯磷脂酰膽堿、雙環醇、甘草酸二銨、水飛薊賓、葡醛內酯等。

對2015年—2019年肝病輔助用藥的處方張數進行逐年統計，結果呈顯著增長趨勢。對開具肝病輔助用藥處方的地域分布進行統計，結果顯示數據涉及的6座城市中上海(23.92%)、廣州(17.19%)和成都(15.87%)的處方量占比最大(圖1)。

圖1 2015年—2019年我國6座城市肝病輔助用藥處方開具情況

對處方量和處方金額的年增長率進行統計，結果顯示，自2017年肝病輔助用藥的處方金額增長呈上升趨勢。近4年處方量增長率變化不大(圖2)。

圖2 2016年—2019年我國6座城市肝病輔助用藥處方量及金額增長情況

對開具肝病輔助用藥處方的醫院級別進行統計，結果顯示95.76%為三級醫院，4.17%為二級醫院。

對開具肝病輔助用藥的付費方式進行統計，結果顯示門診開具肝病輔助用藥患者中占比最高的為部分報銷和自費，分別占肝病輔助用藥付費方式總量的53.77%和16.77%。

對開具肝病輔助用藥的科室進行統計，結果顯示開具最多的科室為感染科(17.76%)，其次為消化內科(13.76%)和結核科(5.38%)(圖3)。

圖3 2015年—2019年我國6座城市肝病輔助用藥處方開具科室情況

對用藥排名前3位的重點科室進行具體用藥分析，詳見表1。

表1 重點科室肝病輔助用藥具體情況

2.2 用藥情況 肝病輔助用藥物可以分為抗炎類肝病輔助用藥、促肝細胞再生類、降酶類、中草藥及其提取物、解毒類等，對本研究數據的類別進行統計，其中抗炎類肝病輔助用藥的使用量占比最大(占處方總量的31.09%)，詳見圖4。

圖4 2015年—2019年我國6座城市肝病輔助用藥處方開具類別情況

對開具肝病輔助用藥處方的藥品類別和種類進行統計。共包括38種肝病輔助用藥，其中開具數量前10位的肝病輔助用藥為多烯磷脂酰膽堿(22.81%)、雙環醇(17.02%)、復方甘草酸苷(16.14%)、甘草酸二銨(12.16%)、水飛薊賓(5.90%)、水飛薊賓葡甲胺(5.14%)、葡醛內酯(5.12%)、水飛薊素(2.82%)、復方牛胎肝提取物(2.60%)和門冬氨酸鳥氨酸(2.16%)。

用藥合理性分析方面，門診肝臟輔助用藥的用法用量整體合理性較好。部分處方存在適應證缺乏或不規范情況。對聯合用藥的統計結果顯示，少數患者為多種肝病輔助用藥聯合治療(15.62%)，聯合使用的肝病輔助用藥物數量為2～6種，詳見表2。

表2 2015年—2019年我國6座城市肝病輔助用藥處方開具聯合用藥情況

3 討論

肝病輔助用藥物自20世紀80年代開始在我國大量獲批上市[2]，目前數量龐大。合理使用肝病輔助用藥物，能保護患者肝功能、減輕患者疾病負擔和經濟負擔。臨床上感染性疾病、免疫功能異常、腫瘤、血液循環障礙等疾病均可能造成一定程度的肝損傷；抗腫瘤藥、免疫抑制劑、抗結核藥、部分中草藥等藥物也可能對患者的肝功能造成影響[3]。當患者出現肝損傷時，如何合理應用肝病輔助用藥物是臨床關注的熱點問題。本研究對我國北京、上海、廣州、天津、成都和杭州6座城市肝病輔助用藥的門診處方情況進行了統計與分析，結果涉及性別、年齡、地域分布、年度走勢、付費方式、醫院級別、科室分布及處方合理性。

本研究顯示，我國有著龐大的肝病輔助用藥物使用人群，男女總量接近，平均年齡在70歲上下。這可能與老年患者共患疾病多、聯合用藥多、身體機能減退等因素相關。以時間為軸統計肝病輔助用藥物的使用情況可以發現，我國6座城市的肝病輔助用藥物處方量均呈穩態上升趨勢，其中以上海的用量最大，廣州和成都的用量居于第二、三位。對處方量和處方金額的增長率進行統計，結果顯示，2016年—2018年肝病輔助用藥的處方量增長波動不大，自2017年起處方金額增長呈上升趨勢。付費方面，以部分報銷和自費為主。雖然2018年國家衛生健康委員會出臺的《關于做好輔助用藥臨床應用管理有關工作的通知》[4]中指出，應高度重視輔助用藥臨床應用管理工作，整治、限制輔助用藥。2019年較2018年肝病輔助用藥的處方量增長有所降低，但金額增長仍保持著上升趨勢。

2014年版《肝臟炎癥及其防治專家共識》[5](下稱共識)中指出，對于肝臟炎癥，無論是否存在有效的病因療法，均應考慮實施抗炎保肝治療。對于缺乏有效病因治療或暫不能進行病因治療的部分患者，更應考慮抗炎保肝治療。抗炎肝病輔助用藥種類繁多，根據其作用機制大致可分為六類，抗炎類藥物、促肝細胞再生類、解毒類藥物、促代謝類、利膽類和中藥制劑。本研究結果顯示，抗炎類肝病輔助用藥的處方量最大，使用最為廣泛。

多烯磷脂酰膽堿是一種生物性磷脂，在治療脂肪肝、慢性肝炎、膽汁淤積、肝硬化等肝臟疾病方面療效確切，也可用于腫瘤及肺結核患者[6]。其通過穩定肝細胞膜和肝竇內皮細胞膜，減輕脂質過氧化，減少脂肪變性，進而減輕相關的炎癥和纖維化[7]。多項研究顯示，多烯磷脂酰膽堿對非酒精性脂肪肝[8-9]、酒精性肝炎[10]、肝纖維化[11]、結核藥物致肝損傷[12]、乙型肝炎感染[13]、甲亢性肝損傷[14]等各種原因導致的肝損傷有較好的輔助治療效果。本研究結果顯示，多烯磷脂酰膽堿是目前處方量最大的一種肝病輔助用藥，其用量超過肝病輔助用藥總量的1/5。其應用的主要診斷包括肝功能不全、肝損傷、脂肪肝、肝硬化等，但也有部分處方未提及與多烯磷脂酰膽堿相匹配的適應證。

本研究結果顯示使用量第二位的肝病輔助用藥為雙環醇。雙環醇是由我國研發、具有國際自主知識產權、用于治療肝臟炎性損傷的首個1類化學新藥。雙環醇于2001年11月在中國經批上市，并作為一種重要的抗炎保肝治療藥物被納入《國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄(2019年版)》，以及多個臨床診療指南中[15]。雙環醇可抑制肝損傷誘導的多種炎性調控因子的表達和活性，并可抑制活性氧自由基和一氧化氮的生成，從而減少體內還原型谷胱甘肽等抗氧化物質的消耗[16]。《雙環醇臨床應用專家共識——2020版》[15]指出，雙環醇在慢性病毒性肝炎、脂肪性肝病、多種藥物所致肝損傷等其他肝病中有著較好的療效和安全性。其與本研究中雙環醇處方所對應的適應證一致。

復方甘草酸苷由甘草酸銨、甘氨酸、半胱氨酸等組成，具有抗炎、抗病毒、抗變態反應、免疫調節等作用[17-18]。復方甘草酸苷1948年于日本開發，主要用于皮膚科領域以及多種過敏性皮膚疾病。1958年首先嘗試性用于慢性肝炎，此后在慢性重癥肝炎、淤膽型肝炎、肝纖維化、脂肪肝、自身免疫性肝病和藥物性肝病中有著較好的效果[17]。本研究顯示，在剔除治療皮膚病的處方后，復方甘草酸苷在本研究中的處方量仍高居第3位。

以上3種藥物占到了本研究肝病輔助用藥處方總量的55.97%，此外，甘草酸二銨、水飛薊賓、水飛薊賓葡甲胺、葡醛內酯等臨床常見保肝藥物也有著較高的處方份額。對科室具體用藥的統計結果可見，感染科和結核科以抗炎類保肝藥物的使用為主，而消化內科則以促肝細胞再生類和降酶類保肝藥物的使用為主，其與不同科室涉及不同類型肝臟疾病、肝損傷的特點相符。

本研究還發現，肝臟輔助用藥聯合使用的情況高達15.62%。不同肝病輔助用藥的作用機制和作用位點有所不同，合理配伍可起到更好的保肝作用[19]。共識[5]指出，建議不宜同時應用過多，特別是同類抗炎肝病輔助用藥，以免加重肝臟負擔及藥物間相互作用。本研究結果顯示，在聯合用藥中，以促肝細胞再生類聯合抗炎類和促肝細胞再生類聯合降酶類的使用居多。

共識[5]指出，同類肝病輔助用藥聯合使用的情況較少。本研究顯示，雖然聯合用藥中重復用藥的不合理情況較少但仍然存在，如同為抗炎保肝藥的復方甘草酸苷聯合甘草酸二銨、甘草酸二銨聯合異甘草酸鎂；又如同為解毒保肝藥的硫普羅寧聯合葡醛內酯等。重復用藥不但會增加患者的肝臟負擔和肝臟毒素的產生，也是醫療資源的一種浪費，應引起臨床重視。此外本研究還顯示，僅0.08%的處方聯合使用肝病輔助用藥物大于3種。應用情況較為合理。但也有同時聯合5～6種肝病輔助用藥物的極端情況存在。對于聯合用藥，應根據患者的不同病因、病期和病情，針對性的選擇2～3種肝病輔助用藥，并避免同機制的保肝藥物重復使用以及多過種保肝藥物的聯合濫用。

本研究具有一定的局限性，主要為研究所提取的真實世界數據為門診數據，不包括住院患者的用藥情況。門診患者使用肝臟輔助用藥的特點是以口服藥物為主，多數用藥療程較長但癥狀集中在輕-中度肝功能異常。未來，應補充住院患者肝臟輔助用藥的相關數據，以形成更為完善的肝臟輔助用藥分析結果。

綜上，2015年—2019年我國門診患者肝病輔助用藥的處方量大、整體呈上升趨勢，臨床應用合理性居中。2020版《國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》[20]的出臺，進一步奠定了國家對于輔助用藥嚴格管理的基調。新版目錄中有20種輔助用藥被剔除，其中包括前列地爾、復合輔酶等4種肝病輔助用藥。此外，新醫保中對保留得肝臟輔助用藥也有諸多限制。未來，對于肝病輔助用藥的臨床應用，需嚴格按照說明書和醫保限制使用、提高用藥合理性、減少醫療資源浪費。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監護人以及與公開研究成果有關的利益沖突。

作者貢獻聲明：趙紫楠負責課題設計，資料分析，撰寫及修改論文；呂俊玲、楊蕾參與收集數據；張亞同負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。